2 - [[2-етокси-4- (4-хидрокси-л-пиперидинил) фенил] амино] -5,11-дихидро-5,11-диметил-6Х-пиримидо [4,5-б] [1,4 ] бензодиазепин-6-оне ЦАС 1234480-50-2

Опис производа

Назив производа: 2 - [[2-етокси-4- (4-хидрокси-л-пиперидинил) фенил] амино] -5,11-дихидро-5,11-диметил-6Х-пиримидо [4,5-б] [ 1,4] бензодиазепин-6-оне ЦАС бр. 1234480-50-2

Синоними:

КСМД 8-92 (слободна база);

6Х-пиримидо [4,5-б] [1,4] бензодиазепин-6-он, 2 - [[2-етокси-4- (4-хидрокси-л-пиперидинил) фенил] амино] -5,11-дихидро -5,11-диметил-;

Цхемицал ГГ амп; Физичка својства

Изглед: прах од беле до сиво-беле боје

Анализа: ≥98,0%

Густина: 1,3 г / цм3

Тачка кључања: 741,8 ℃ на 760 ммХг

Тачка паљења: 402,4 ℃

Ин витро

КСМД8-92 показује највећи афинитет према БМК1 са измереном константом дисоцијације (Кд) од 80 нМ, док ДЦАМКЛ2, ТНК1 и ПЛК4 показују Кд-ове од 190, 890 и 600 нМ. КСМД8-92 се профилише против свих детектирајућих киназа у ХеЛа ћелијским лизатима помоћу КиНатив методе и откривено је да је око 10 пута селективнији за БМК1 са ИЦ50 од 1,5 µМ у односу на најмоћније офф-таргет, ТНК1 (ИЦ50=10 µМ ) и АЦК1 (ака ТНК2, ИЦ50=18 µМ). Остале слабе мете укључују киназу домену 2 РСК1 и РСК2, ПИК4А и ПИК4Б и ФАК. Примјетно, МЕК5 није значајно инхибиран од стране КСМД8-92 до 50 µМ [1]. КСМД8-92 показује високу селективност према БМК1 у ин витро тесту везивања конкуренције на АТП месту против 402 киназа као и у КиНатив методу против свих детектираних киназа у ћелијским лизатима ХеЛа. КСМД8-92 блокира ЕГФ-индуцирану активацију БМК1 са ИЦ50 од 240 нМ и, са концентрацијом већом од 5 μМ, КСМД8-92 нема инхибицијски ефекат на активирање ЕРК1 / 2 од стране ЕГФ [2].

Ин Виво

КСМД8-92 значајно инхибира раст тумора ин виво за 95%. Фармакокинетика КСМД8-92 се процењује на Спрагуе-Давлеи пацовима којима је дата једна интравенска или орална доза. Откривено је да КСМД8-92 има интервал од 2,0 сата полу-живота од 26 мЛ / мин / кг. КСМД8-92 има умерену расподелу ткива с израчунатом запремином расподјеле 3,4 Л / кг. КСМД8-92 има високу оралну биорасположивост са 69% апсорбоване дозе. Након појединачне оралне дозе од 2 мг / кг, максималне концентрације у плазми од око 500 нМ примећене су до 30 минута, а 34 нМ су преостале 8 сати после дозе. У експериментима с подношљивошћу, високе концентрације лека у плазми (приближно 10 µМ након ИП дозирања од 50 мг / кг) се одржавају током 14 дана. Изгледа да се КСМД8-92 добро подноси и мишеви су изгледали здрави, без знакова невоље. Није уочена нестабилност васкулатуре код мишева третираних КСМД8-92 [1]. Лечење КСМД8-92 код имунокомпетентних и имунодефицијентних мишева блокира раст тумора плућа и грлића матернице, за 95%. Овај изванредан анти-туморски ефекат КСМД8-92 у моделима тумора плућа и грлића матернице је последица способности КСМД8-92 да инхибира пролиферацију туморских ћелија путем протеина контролне тачке п21 изазване супресијом ПМЛ и блокирањем доприноса БМК1 у ангиогенези повезаној са тумором. . Поред тога, БМК1 кноцкоут (КО) код мишева доводи до потпуног и неповратног уклањања БМК1 протеина, док третман КСМД8-92 код мишева само сузбија активност БМК1, која је реверзибилна. Друго, васкуларна нестабилност примећена код БМК1 КО мишева може бити последица недостатка Ц-терминалне не-киназне домене БМК1, која је још увек присутна током лечења животиња КСМД8-92 [2].

Кинасе Тест

КиНатив профилирање КСМД8-92 се врши са АТП и АДП ацилфосфат-дестхиобиотином са следећим модификацијама. ХеЛа ћелијски лизати (5 мг / мЛ укупног протеина) се инкубирају у присуству КСМД8-92 на 50 µМ, 10 µМ, 2 µМ, 0,8 µМ и 0 µМ током 15 минута пре додавања АТП или АДП ацилфосфатне сонде ( Коначна концентрација сонде 5 μМ). Све реакције су изведене у дупликату. Реакције сонде су трајале 10 минута, а реакција је заустављена додатком урее и обрађена за МС анализу. Узорци се анализирају помоћу ЛЦ-МС / МС на линеарном јонском масеном спектрометру користећи временски сегментирану „циљну листу“ дизајнирану за прикупљање МС / МС спектра из свих коњугата сонде пептида киназе који се могу открити у ћелијским лизатима ХеЛа. Ова циљна листа је генерисана и потврђена претходном исцрпном анализом ХеЛа лизата. До четири карактеристична јона фрагмента за сваки коњугат пептидне сонде за киназу користе се за екстракцију сигнала за сваку киназу, а поређење инхибитора третираних за контролу (необрађених) лизата омогућава прецизно одређивање% инхибиције у свакој тачки. У припреми је рукопис који описује детаље овог циљаног приступа масеној спектрометрији [1].

Анимал Админ

Мишеви [1] 5 × 105 ХеЛа ћелије поново се суспендирају у ДМЕМ-у и убризгавају супкутано у десни бок 6-недељних Нод / Сцид мишева (дан 0). Другог дана (дан 1) након убризгавања туморских ћелија, мишеви су насумично распоређени у 2 групе (6 животиња, КСМД8-92, 1-28 дана, и 18 животиња, контрола). КСМД8-92 (1-28 дана) група се лечи КСМД8-92 у дози од 50 мг / кг два пута дневно интраперитонеално. Контролна група свакодневно прима ињекције раствора носача као контролу. Дана 7, контролна група је насумично распоређена у 2 групе (6 животиња, КСМД8-92, 7-28 дана, и 12 животиња, контрола). И 14. дана, преостала контролна група је насумично распоређена у 2 групе (6 животиња, КСМД8-92, 14-28 дана, и 6 животиња, контрола). Третман са КСМД8-92 у групама КСМД8-92 (7-28 дана) и КСМД8-92 (14-28 дана) започиње 7. дана, односно 14. дана, респективно. Величина тумора се мери клипом, а запремина тумора се одређује [1].

Референце:

[1] Ианг К и др. Фармаколошка инхибиција БМК1 сузбија раст тумора кроз промеелоцитну леукемију. 2010, сеп 14; 18 (3): 258-67.

[2]. Ианг К и др. Циљана путања БМК1 МАП киназе у терапији рака. Цлин Цанцер Рес. 2011, јун 1; 17 (11): 3527-32.

[3]. Умапатхи Г, ет ал. Киназа АЛК стимулише киназу ЕРК5 да поспеши експресију онкогена МИЦН у неуробластому. Сци Сигнал. 2014. окт 28., 7 (349): ра102.

Ако сте заинтересовани за наше производе или имате било каква питања, слободно нас контактирајте!

Производи под патентом нуде се за Р ГГ амп; Д сврха само. Међутим, коначна одговорност је искључиво на купцу.

Popularne oznake: 2 - [[2-етокси-4- (4-хидрокси-л-пиперидинил) фенил] амино] -5,11-дихидро-5,11-диметил-6х-пиримидо [4,5-б] [1,4 ] бензодиазепин-6-оне цас 1234480-50-2, произвођачи, добављачи, фабрика, купујте, на лагеру

• Par: 2- [2-метокси-4- [4- (4-метилпиперазин-л-ил) пиперидин-1-карбонил] анилино] -5,11-диметилпиримидо [4,5-б] [1,4] бензодиазепин-6 -један ЦАС 1234480-84-2
• Sledeći: Ситаксентан Содиум ЦАС 210421-74-2