Инхибитор Бристол-Миерс Скуибб ЈАК2 Инребиц одобрио ЕУ

Бристол-Миерс Скуибб (БМС) недавно је објавио да је Европска комисија (ЕК) издала потпуно одобрење за промет са Инребицом (федратиниб), високо селективним инхибитором ЈАК2 за примарну мијелофиброзу и полицитемију веру Пост-мијелофиброза, примарна тромбоцитемија, одрасли пацијенти са мијелофиброзом, лечење спленомегалије повезане са болестима (увећање слезине) или симптома, укључујући пацијенте који нису примали ЈАК инхибиторе (пацијенти који нису наклоњени ЈАК инхибиторима) и пацијенте који су лечени руксолитинибом (Јакави / Јакафи, руксотиниб, Новартис / Инците орал ЈАК1 / ЈАК2 инхибитори) (пацијенти лечени инхибиторима ЈАК).

Вреди напоменути да је Инребиц први нови лек за мијелофиброзу у Европи у последњих 10 година, а биће и прво влакно коштане сржи које није успело у лечењу руксолитинибом, има интолеранцију на руксолитиниб или се иницијално лечи инхибиторима ЈАК. Орална терапија једном дневно која значајно смањује обим слезине и оптерећење симптома код пацијената са морфологијом. У последњих десет година руксолитиниб се није користио за лечење пацијената са узнапредовалом мијелофиброзом. Ову ретку болест коштане сржи карактеришу слабост и спленомегалија.

Инребића је купила компанија Бристол-Миерс Скуибб ГГ бр. 39, куповина компаније Ксињи од 74 милијарде америчких долара. У августу 2019. године, америчка ФДА одобрила је Инребиц за употребу у средњем ризику-2 и високоризичном (средњем-2 / високоризичном) примарном или секундарном (пост-полицитемија или пост-есенцијална тромбоцитемија) лечење коштане сржи пацијенти са фиброзом. Инребиц је одобрен кроз поступак преиспитивања приоритета ФДА ГГ # 39; претходно му је додељена ознака лека-сироче. Поред тога, Инребић је такође одобрила Канада.

Мијелофиброза је озбиљна болест коштане сржи која уништава нормалну производњу крвних зрнаца у телу ГГ # 39; Ово одобрење чини Инребиц првим новим леком за мијелофиброзу који је одобрила америчка ФДА у протеклој деценији, а пацијентима ће пружити нову могућност оралног лечења једном дневно. ФДА је 2011. одобрила инхибитор ЈАК1 / ЈАК2 Новартис / Инците ГГ # 39; с ЈАК1 / ЈАК2 (руколитиниб) и постао први лек за лечење мијелофиброзе, који се узимао орално два пута дневно.

Треба имати на уму да су информације о рецептима за производе компаније Инребиц ГГ # 39 праћене упозорењем у црној кутији, које указује на ризик од озбиљне и фаталне енцефалопатије (оштећење или дисфункција мозга), укључујући Верницке ГГ # 39; с. У клиничким студијама, 1,3% (н=8/608) пацијената који су примали терапију Инребицом развило је озбиљну енцефалопатију, од којих је 0,16% (н=1/608) умрло. Верницке ГГ # 39; с енцефалопатија је неуролошка хитност изазвана недостатком тиамина (витамин Б1). Сви пацијенти треба да се тестирају на ниво тиамина пре почетка лечења Инребицом и периодично током лечења. Пацијенти са недостатком тиамина не могу започети лечење; тиамин треба допунити пре лечења. Ако се сумња на енцефалопатију, терапију Инребицом треба одмах прекинути и започети парентерални тиамин. Надгледајте док симптоми не нестану или се побољшају и док се ниво тиамина не нормализује.

Ово одобрење се заснива на резултатима студије ЈАКАРТА и ЈАКАРТА2. Истраживач ове две студије, др. Цлаире Харрисон, др. Мед., Професор хематологије на Гуи анд Ст Тхомас Натионал Хеалтх Труст-у у Лондону, рекла је: ГГ куот; Миелофиброза је озбиљна болест коштане сржи која обично ослабљује људе. Постоји само један одобрени режим лечења. Клинички подаци показују да лечење Инребицом резултира клинички значајним смањењем запремине слезине и симптома код пацијената који су подвргнути лечењу руксолитинибом и који су напредовали или још увек нису примали ЈАК инхибитор. У Европској унији, отприлике сваких 10 година годишње, једном од 10.000 људи дијагностикује се мијелофиброза, а данашње одобрење пружа важну нову опцију за пацијенте којима још увек хитно требају нове терапије. ГГ куот;

Инребићев развојни пројекат састоји се од више студија (укључујући клиничку студију фазе ИИИ ЈАКАРТА и клиничку студију фазе ИИ ЈАКАРТА2). Укупно 608 пацијената је примило најмање један третман (распон доза: 30 мг до 800 мг), од чега 459 случајева пацијената са мијелофиброзом, укључујући 97 пацијената који су претходно примали Јакафијев третман.

Одобрење ЕУ засновано је на резултатима студија ЈАКАРТА и ЈАКАРТА2. ЈАКАРТА је рандомизирана, плацебо контролисана студија на 289 пацијената са примарном или секундарном мијелофиброзом који претходно нису лечени инхибиторима ЈАК. Процењено је две дозе (400 мг и 500 мг) Инребиц-а насупрот ефикасности и сигурности плацеба. Резултати су показали да је по завршетку шестог циклуса лечења, 37% (н=35/96) пацијената у групи са дозом Инребиц 400 мг имало смањење ≥35% запремине слезине у поређењу са основним нивоом и 40% (н=36/89) пацијенти су имали укупне симптоме мијелофиброзе. Резултати су побољшани за ≥50% у односу на почетну линију, а плацебо група је износила 1% (н=1/96) и 9% (н=7/81), а подаци били статистички значајно различити (оба п ГГ лт; 0,0001).

ЈАКАРТА2 је једнокрака, отворена студија спроведена на 97 пацијената са примарном или секундарном мијелофиброзом који су претходно лечени Јакафијем ради процене ефикасности и безбедности примене Инребица (почетна доза 400 мг). Резултати су показали да је лечење Инребицом показало клинички значајну стопу одговора. Међу пацијентима са намером да се лечи (ИТТ, н=97), 31% пацијената је имало смањење запремине слезине ≥35% након шестог циклуса лечења. Од ових 97 пацијената, 79 (81%) је испунило уже критеријуме отпора или нетолеранције Јакафија. У овој кохорти, проценат пацијената са смањењем запремине слезине ≥35% на крају 6. циклуса износио је 30% (95% ЦИ: 21, 42), што је било у складу са стопом одговора примећеном у ИТТ популацији. Поред тога, у популацији ИТТ (95% ЦИ: 18, 37) и пацијентима обухваћеним анализом критеријума стенозе (95% ЦИ: 17, 39), удео пацијената са стопом ремисије симптома ≥ 50% био је 27%.

Молекуларна структура федратиниба (извор слике: Википедиа)

Активни фармацеутски састојак Инребића је федратиниб, који је орални инхибитор киназе, активан против дивљег типа и мутацијом активиране Јанус-повезане киназе 2 (ЈАК2) и ФМС-сличне тирозин киназе 3 (ФЛТ3). федратиниб је селективни инхибитор ЈАК2. У поређењу са члановима породице ЈАК1, ЈАК3 и ТИК2, има већи инхибиторни ефекат на ЈАК2. Ненормална активација ЈАК2 повезана је са мијелопролиферативним туморима (МПН), укључујући мијелофиброзу и полицитемију веру.

У ћелијским моделима који изражавају мутације за активирање ЈАК2 или ФЛТ3, федратиниб може смањити фосфорилацију претварача сигнала и активатора транскрипције (СТАТ3 / 5), инхибирати пролиферацију ћелија и индуковати апоптотску ћелијску смрт. У мишјем моделу мијелопролиферативне болести коју је покретао ЈАК2В617Ф, федратиниб је блокирао фосфорилацију СТАТ3 / 5, побољшао преживљавање и побољшао симптоме повезане са болестима, укључујући леукопенију, хематокрит, спленомегалију и фиброзу.