Имунитет: Кинески научници открили су да циљање метаболизма холестерола у макрофазима може отклонити вирусне инфекције

Недавни докази указују на везу између метаболизма холестерола и урођеног имунитета. После инфекције вирусом, макрофаги су показали смањену синтезу холестерола и појачану експресију антивирусних гена, укључујући ИФН-И. ИФН-1 може да индукује нагомилавање 25 хидроксихотеротера, што спречава инвазију вируса. Међутим, није јасно да ли други метаболити или ензими повезани са холестеролом регулишу урођени имунитет.

У новој студији, Ванг Хонгиан, истраживачка група у центру за изврсност и иновације у молекуларним ћелијама, Институт за биохемију и ћелијску биологију, Кинеска академија наука, и Веи Бин, професор са Универзитета у Шангају, заједно су радили на откривању очигледних нивое различитих ензима који регулишу метаболизам холестерола како би се боље разумело колико су метаболити холестерола отпорни на вирусну инфекцију. Сродни резултати истраживања недавно су објављени у часопису имунологија. Наслов рада је „усмерен на интеграцију редукције холестерола и активирање ИРФ3 за 7-дехидрохотерол у сврху постизања инфекције“.

Имунитет, 2019, дои: 10.1016 / ј.иммуни.2019.11.015

Да би пронашли ензиме који учествују у антивирусној инфекцији или одговарајуће природне метаболите холестерола, истраживачи су прегледали гене различито експримиране у ткиву јетре код пацијената заражених вирусом хепатитиса Б (ХБВ) и мишева заражених вирусом везикуларног стоматитиса (ВСВ).

7-дехидрохотерол холестерол (ДХЦР7) је ензим који 7-дехидрохотерол (7-ДХЦ) претвара у холестерол. Пацијенти са ДХЦР7 мутацијама имају менталне поремећаје. Међутим, улога ДХЦР7 у урођеном имунитету није јасна. Ово ново истраживање показује да нокаутом гена ДХЦР7 или третманом инхибиторима ДХЦР7 може промовисати активацију ИРФ3 и производњу интерферона И (ИФН β), тако да елиминише више вируса ин виво или ин витро.

Занимљиво је да је тамоксифен, лек за хемотерапију који се користи за лечење рака дојке, одобрила америчка Управа за храну и лекове (ФДА) да инхибира активност ензима ДХЦР7.

Нова студија је такође открила да лечење тамоксифеном инхибира инфекцију ВСВ и Зика вирусом на ћелијском нивоу, што сугерише да се тамоксифен може користити као антиинфективни лек. Серумска 7-ДХЦ концентрација мишева који су третирани АИ9944, ДХЦР7 инхибитором, значајно се повећала, што је поспешило фосфорилацију ИРФ3 и производњу ИФН β у макрофазима, штитећи на тај начин мишеве од смртоносне дозе вируса грипе ВСВ или Х1Н1.

Поред тога, нова студија је открила да вирусна инфекција појачава експресију Акт3, док је лечење 7-ДХЦ-ом додатно активирало Акт3. Акт3 директно веже ИРФ3 и индукује фосфорилацију ИРФ3 на месту сер385 ИРФ3. Поред тога, тбк1 индукује фосфорилацију ИРФ3 на сер386 месту ИРФ3, како би се остварила димеризација и потпуна активација ИРФ3.

Све у свему, ово ново истраживање показује да интермедијарни производи метаболизма холестерола, инхибитори 7-ДХЦ и ДХЦР7, могу поспешити производњу ифн-1 и антивирусни одговор активирањем Акт3 и ИРФ3. Ови налази могу допринети развоју нових лекова за лечење вирусне инфекције. Нова студија такође нуди нове увиде о томе како метаболизам холестерола регулише урођени имунитет.

Референце:

1.Јун Ксиао и др. Циљана редукција 7-дехидрохотеротерола интегрише метаболизам холестерола и активацију ИРФ3 за уклањање инфекције, имунитет (2019). ДОИ: 10.1016 / ј.иммуни.2019.11.015.

2.Усмеравање метаболизма холестерола у макрофаговима ради уклањања вирусне инфекције хттпс://медицалкпресс.цом/невс/2019-12-цхотерол-метаболисм-мацропхагес-вирал-инфецтион.хтмл