Новартис ЈАК инхибитор Јакави успешно лечи стероотпорну хроничну болест трансплантата против домаћина (ГвХД) фаза 3 Клинички успех!

Новартис је недавно објавио детаљне резултате кључне фазе ИИИ студије РЕАЦХ3 (НЦТ03112603) на 62. годишњем састанку Америчког друштва за хематологију (АСХ). Ово је рандомизирана, отворена, мултицентрична студија спроведена на деци (≥12 година) и одраслим пацијентима код којих се након алогене трансплантације матичних ћелија развије хронична болест трансплантата против домаћина (ГвХД) која је отпорна на стероиде или стероидно зависна. Подаци показују да је у поређењу са најбољом доступном терапијом (БАТ), орални инхибитор ЈАК1 / 2 Јакави (руксолитиниб) значајно побољшао низ показатеља ефикасности код пацијената са стероидним рефрактерним / зависним хроничним ГвХД, укључујући преживљавање без неуспеха (ФФС)) симптоми које је пријавио пацијент.

Хронични ГвХД је животно опасна компликација трансплантације матичних ћелија и око половине пацијената ће развити стероидне ватросталне материјале / зависност. Вреди напоменути да је Јакави први лек који је показао ефикасност у лечењу хроничног ГвХД-а који је отпоран на стероиде / клиничка испитивања великих размера. Према резултатима студије РЕАЦХ3, Новартис планира да поднесе регулаторну пријаву за Јакави за лечење стероидно-ватросталних / зависних пацијената са ГвХД у земљама ван Сједињених Држава у Европи у првој половини 2021. године.

Др Роберт Зеисер, Одељење за хематологију, онкологију и трансплантацију матичних ћелија, Универзитетска болница у Фреибургу, Немачка, рекао је: „Деструктивни и потенцијално фатални утицај хроничног ГвХД након трансплантације матичних ћелија донео је огромне изазове лечењу, посебно за скоро половину пацијентима. За пацијенте који нису адекватно реаговали на терапију стероидима. На основу уверљивих резултата студије РЕАЦХ3, сада имамо потенцијални нови стандард неге за ове пацијенте. ГГ куот;

У студији РЕАЦХ3, 24. недеље лечења, студија је достигла примарну крајњу тачку: У поређењу са БАТ групом, укупна стопа одговора (ОРР) групе Јакави је значајно побољшана (49,7% наспрам 25,6%, п ГГ лт; 0,0001). Поред тога, Јакави је такође показао статистички значајна и клинички значајна побољшања у кључним секундарним крајњим тачкама: (1) У поређењу са БАТ групом, Јакави група је имала преживљавање без неуспеха (ФФС; дефинисано као рани релапс болести и започињање нове системске терапије Лечење хроничног ГвХД, смрти и смрти) показало је значајно побољшање (медијан ФФС: мање од 5,7 месеци; ХР=0,370; 95% ЦИ: 0,268-0,510; п ГГ лт; 0,0001). (2) Према модификованој скали ЛЕЕ оцена симптома (мЛСС), за процену је коришћен однос испитаника чији је укупни резултат симптома (ТСС) смањен за ≥7 поена од почетне вредности. Симптоми које су пријавили пацијенти у групи Јакави били су боље побољшани од оних у групи БАТ (24,2% наспрам 11,0%; п=0,0011). (3) 76,4% пацијената у групи Јакави постигло је најбољи укупни одговор (БОР), а 60,4% у групи БАТ (ОР=2,17; 95% ЦИ: 1,34-3,52). Медијан трајања одговора (ДОР) није постигнут у групи Јакави, а 6,24 месеца у групи БАТ.

У овој студији нису примећени нови безбедносни сигнали, а нежељени догађаји (АЕ) изазвани лечењем били су у складу са познатом безбедношћу Јакавија. Најчешће нежељене реакције у групи Јакави и групи БАТ биле су анемија (29,1% вс 12,7%), тромбоцитопенија (21,2% вс 14,6%), хипертензија (15,8% вс 12,7%) и грозница (15,8% вс 9,5%). Иако је 37,6% и 16,5% пацијената захтевало прилагођавање дозе Јакавија и БАТ-а, број пацијената који су прекинули лечење због АЕ био је низак (16,4%, односно 7%). Стопе морталитета биле су сличне међу леченим групама (19% према 16% БАТ). Број смртних случајева узрокованих хроничним ГвХД у групи Јакави био је нешто већи.

Болест калем против домаћина (ГвХД) је честа и потенцијално опасна по живот компликација након алогене трансплантације матичних ћелија. То је реакција донаторских ћелија које нападају нормалне ћелије примаоца, јер донаторске ћелије примајуће ћелије сматрају страним ћелијама. Два главна типа ГвХД су акутни ГвХД (јављају се у року од 100 дана након трансплантације) и хронични ГвХД (јављају се у року од 100 дана након трансплантације). Након алогене трансплантације матичних ћелија, приближно 50% пацијената ће доживети акутни или хронични ГвХД, или обоје. Симптоми хроничног ГвХД могу утицати на кожу, гастроинтестинални тракт, јетру, уста, плућа и зглобове. Пацијентима који не реагују на почетну терапију стероидима или се сматрају отпорним на терапију стероидима, хитно су потребне додатне могућности лечења.

Резултати студије РЕАЦХ3 допуњују раније пријављене позитивне резултате кључне фазе ИИИ студије РЕАЦХ2 о Јакави-ју у лечењу акутног ГвХД-а. Ово друго је прва студија ИИИ фазе која је успешно постигла примарну крајњу тачку у лечењу акутног ГвХД. Подаци показују: и најбоља доступна терапија У поређењу са (БАТ), Јакафи је значајно побољшао низ показатеља ефикасности код пацијената са стероидним рефрактерним акутним ГвХД.

У мају 2019. године, америчка ФДА одобрила је руксолитиниб (Инците у САД-у га продаје под трговачким називом Јакафи) на основу резултата студије ИИ РЕАЦХ1 са једном руком за употребу код деце и одраслих пацијената старијих од 12 година за лечење стероида ватростална акутна болест трансплантата наспрам домаћина (ГвХД). Вреди напоменути да је руксолитиниб први лек који је одобрила ФДА за лечење стероида ватросталних ГвХД. У студији РЕАЦХ1, укупна стопа одговора (ОРР) руксолитиниба 28. дана лечења била је 57%, а стопа потпуног одговора (ЦР) 31%.

У априлу ове године, резултати студије РЕАЦХ2 објављени су у часопису Нев Енгланд Јоурнал оф Медицине (НЕЈМ): У поређењу са групом која је лечила БАТ, укупна стопа одговора (ОРР) групе за лечење Јакави 28. дана је значајно побољшана (62% према 39%, п ГГ лт; 0,001), постигнута је примарна крајња тачка студије. У погледу кључних секундарних крајњих тачака, у поређењу са групом која је лечила БАТ, удео пацијената у групи која је лечила Јакави и који су одржавали трајни ОРР у року од 8 недеља био је значајно већи (40% наспрам 22%, п ГГ лт; 0,001). Поред тога, преживљавање без неуспеха (ФФС) у групи која је лечила Јакави било је дуже од оне у групи која је лечила БАТ (5,0 месеци наспрам 1,0 месеца; ХР=0,46, 95% ЦИ: 0,35, 0,60) и других секундарних крајњих тачака показали су позитивне трендове, укључујући трајање ремисије (ДОР).

руксолитиниб је први орални инхибитор Јанус киназе 1 и Јанус киназе 2 (ЈАК1 / ЈАК2). Тренутне индикације лека ГГ # 39 укључују: фиброзу костију, полицитемију веру (ПВ), акутну трансплантацију кортикостероида-рефракторну насупрот болести домаћина (ГвХД). На америчком тржишту лек је означен као Јакафи и продаје га Инците; ван САД-а, лек је означен као Јакави и продаје га Новартис.

Тренутно Инците такође развија крему руколитиниб, која је у фази ИИИ клиничког развоја: (1) за лечење пацијената са благим до умереним атопијским дерматитисом (пројекат ТРуЕ-АД), (2) за лечење адолесцената и одраслог витилига ( Пројекат ТРуЕ-В). Инците има глобална права на развој и комерцијализацију креме од руксолитиниба. Претходно објављени подаци студије фазе ИИ показали су да су у поређењу са контролном групом возила (крема без лекова), пацијенти из групе која је лечила крему руколитиниб значајно побољшали резултате индекса тежине лица витилига, а системске лезије коже витилига (репигментација) имају значајно побољшање . У фебруару ове године успешан је пројекат фазе ИИИ креме од руксолитиниба за лечење атопијског дерматитиса.