Најновији подаци Пфизер ПФ-06939926: протеина стабилна, мишићна функција и трајно побољшање

Пфизер је недавно објавио виртуелне клиничке податке фазе Иб клиничког испитивања генске терапије Дуцхенне мишићне дистрофије (ДМД) на виртуелном састанку годишњег састанка Америчког друштва за генску и ћелијску терапију (АСГЦТ). Прелиминарни подаци дечака 9 из амбулантне терапије са ДМД показују да ПФ-06939926 интравенска инфузијска терапија има добру безбедност, подстиче ефикасност и подесиве безбедносне догађаје.

У погледу вишеструких крајњих тачака повезаних са ефикасношћу, мерених у 12-месечној временској тачки након инфузије, третман ПФ-06939926 показао је трајна и статистички значајна побољшања, укључујући одрживи ниво експресије мини-дистрофина, скала процене Поларис мобилне функције (НСАА) побољшана, што је доказана метода мерења мишићне функције.

ДМД је разарајућа и по живот опасна Кс-везана болест узрокована мутацијама гена који кодира дистрофин, а који је неопходан за одржавање стабилности и функције мишићне мембране. ДМД пацијенти ГГ # 39; дегенерација мишића постепено пропада са годинама, и треба им помоћ у инвалидским колицима у тинејџерима. Нажалост, ови пацијенти обично умиру од болести у двадесетим годинама. Процењује се да у Сједињеним Државама има око 10, 000 до 12, 000 пацијената са ДМД-ом.

Др Сенг Цхенг, главни научни директор Одељења за истраживање ретких болести Пфизера, рекао је: ГГ „На основу охрабрујућих прелиминарних података о ефикасности и контролисаних безбедносних догађаја примећених у фази Иб студије, верујемо да можемо донети потенцијал за пробој код дечака са ДМД-ом терапија. ДМД је поражавајућа болест са значајним незадовољеним медицинским потребама. Унапређујемо пројекат ИИИ фазе што је пре могуће. Након одобрења прописа, планирамо да започнемо лечење пацијената са ДМД-ом током испитивања ИИИ фазе у другој половини 2020. Наш пројекат има потенцијал да постане прво испитивање фазе ИИИ генетске терапије ДМД користећи комерцијални производни процес. Ако је пројекат успешан, очекује се да ће нам овај производни капацитет помоћи да брзо донесемо овај лек пацијентима након одобрења прописа. ГГ куот;

Дуцхеннова мишићна дистрофија (ДМД) озбиљна је генетска болест коју карактеришу прогресивна дегенерација и слабост мишића. Симптоми се обично појаве у ране деце 3-5 године. Ова болест углавном погађа дечаке. Мишићна слабост може почети већ од {1}} године, прво захваћајући мишиће кукова, карлице, бедара и рамена, а затим захваћајући скелетне мишиће руку, ногу и трупа. У тинејџерској доби пацијенти често губе способност хода, па погађају срце и дисајне мишиће, што на крају доводи до преране смрти. ДМД је најчешћа мишићна дистрофија на свету, при чему се ДМД појављује 1 код 3500-5000 живорођених.

Први ДМД који је примио пф-06939926 лечење

Извор слике: хттпс://ввв.пхармастар.ит/невс/алтри-студи/дуцхенне-примо-пазиенте-рицеве-терапиа-геница-цон-мини-дистрофина-26486

ПФ-06 9 3 9 9 26 је истражни рекомбинантни адено-придружени вирус типа 9 (ААВ 9) капсид са скраћеном или скраћеном верзијом хумани дистрофински ген (мини дистрофин) који контролише промотор специфичан за људски мишић. Пошто ААВ 9 капсид има потенцијал да циља мишићно ткиво, изабран је као носилац.

У 2018, Пфизер је покренуо мулти-центар фазе Иб, отворено, неслучајно, ескалирајуће испитивање дозе појединачне интравенске инфузије ПФ-06939926. Сврха ове студије је да се процени сигурност и подношљивост ПФ-06939926. Остали циљеви укључују експресију и дистрибуцију протеина мишићне дистрофије и процену мишићне снаге, квалитета и функције.

Подаци пружени на овом АСГЦТ виртуалном састанку укључују резултате студије 9 амбулантних дечака са ДМД-ом узраста 6-12 година (просечна старост: 8 година). Од ових 9 пацијената, 3 су примили 1 Е 14 вектор геном / кг телесне масе (вг / кг) (сматра се ниском дозом) као једну интравенску инфузију ПФ-06939926, а други 6 је примио 3 Е 14 вг / кг (сматра се високом дозом) Једномодну интравенску инфузију.

Прелиминарни резултати безбедности:

Примарна крајња тачка студије фазе Иб била је процена сигурности и подношљивости дечака са амбулантним болестима ДМД у року од 12 месеци лечења ПФ-06939926. На основу досадашњих података, најчешћи нежељени догађаји за које се сумња да су повезани са ПФ-06939926 (АЕ, који се јављају код ГГ-а; 40% пацијената) укључују повраћање, мучнину, смањени апетит и врућицу. Нема доказа о клинички релевантним анти-дистрофичним протеинима или абнормалној функцији јетре како је дефинисано дневним режимом глукокортикоида.

Од 9 пацијената, 3 су пријављени озбиљни нежељени догађаји (САЕ) у првих 14 дана након дозирања, што је 1 САЕ више од Пфизер ГГ # {{4 }}; с претходном исправком. Важно је да је сваки САЕ потпуно решен и сви пацијенти су се показали добро током последње клиничке посете. Први случај тешког акутног респираторног затајења укључује упорно повраћање које води до дехидрације, захтевајући интравенску антиеметику и додавање течности. Други случај САЕ укључује акутну повреду бубрега са атипичним хемолитички уремичким синдромом (аХУС) сличном активацијом комплемента, захтевајући хемодијализу и лечење екулизумабом. Најновији случај САЕ укључује тромбоцитопенију и активацију комплемента сличног АХУС-у, захтевајући трансфузију тромбоцита и терапију екулизумабом. На основу сигурносних запажања током процеса истраживања, Пфизер је ревидирао протокол клиничких истраживања и укључио више система за праћење и управљање, што је помогло брзој интервенцији и ремисији у трећем САЕ.

Резултати секундарних и истраживачких крајњих тачака

Секундарне крајње тачке клиничких студија укључују течну хроматографију-масну спектрометрију (ЛЦМС) за мерење концентрације дистрофинског протеина и имунофлуоресценцију за мерење дистрибуције у мишићним влакнима.

(1) Концентрација протеина дистрофина

Код здравих или ГГ "нормалних ГГ"; у мишићима или у мишићима без познатих болести, концентрација дистрофина увелике варира између узорака и појединаца, а тренутно не постоји индустријски стандард који би дефинисао ГГ "нормалан ГГ"; нивоа. Историјски, концентрација протерофила била је мерена Вестерн Блот-ом. Међутим, због ограничења ове методе, Пфизер је искористио своју интерну експертизу у квантификацији протеина масеном спектрометријом имуноафинитета да би развио својствену методу детекције за мерење концентрације протеина мишићне дистрофије са широким динамичким опсегом и ниском променљивошћу. Ова нова метода ЛЦМС анализе је метода анализе имуноафинитетне течне хроматографије-тандем масене спектрометрије (ИА-ЛЦМС / МС) која је верификована од стране Пфизер-а у претклиничким врстама и људским ткивима и разговарајте са америчком храном и лековима Администрација (ФДА).

Помоћу ЛЦМС анализе утврђене су нормалне концентрације протерофииног протеина да би се упоредили пацијенти ГГ # 39; резултати секундарних крајњих тачака Ови ГГ "нормални ГГ"; Референтни нивои заснивају се на биопсији скелетних мишића из узорака 60 деце ГГ # 39; У испитивању фазе Иб, нови резултати отворене биопсије мишића бицепса код 3 пацијената у кохорти са ниским дозама показали су да је просечан проценат нормалног протеина мишићне дистрофије у 2 месецима био {{{{ 13}}}} 0%. У кохорти са високом дозом, просечни проценат протеина нормалне мишићне дистрофије у 12 месецу код 3 пацијената са 12-месечним подацима био је 51. 6%. Било је значајних разлика између две групе пре и после лечења (п ГГ 0. 005 [Н= 9] током 2 месеца, п ГГ 0; {{19 }} [Н=6] у 12 месецу). Пораст нивоа дистрофина примећен у 2 месецима обично је трајао у 12 месецу, а 5 од 6 дечака показали су концентрацију протеина микромускуларне дистрофије између 2 месеца и 12 Месечни временски поен повећај.

(2) Дистрибуција протеина мишићне дистрофије

Нови резултати отворене биопсије мишића два нивоа дозе бицепса помоћу ажуриране дигиталне платформе и анализа коришћењем новог квантитативног алгоритма за обраду слика који показује имунофлуоресценцију дистрофинског протеина за експресију мишићних влакана пропорционалног мерења дистрофина. Међу 3 пацијентима из групе са малим дозама, просечни проценат позитивних влакана је био {{{{6}}}}. 5% у {{4 }} месеци и 21. {{6}}% у 1 {{6}} месеци. Међу 6 пацијентима из групе са високим дозама, просечни проценат позитивних влакана у {{4}} месецима био је 48. 4%. У групи са високим дозама, 3 пацијенти са месецима 1 {{6}} су имали просечан проценат позитивних влакана у 1 {{{6}} месецима од {{3 }} 0. 6%.

(3) Функционална процена

У овој студији функционална процена се сматра истраживачком, јер је број пацијената планираних у отвореној студији мали и постоји ризик од пристраности. Међутим, прелиминарни резултати скале за процену функције кретања Полариса (НСАА) добијени су за 6 пацијенте који су праћени најмање 1 године, од којих су 3 пацијенти примили ниску дозу ПФ- 06939926 и 3 пацијенти су примили високу дозу ПФ-06939926. Иако је основни резултат НСАА из природне историје променљив, резултат пацијената са ДМД старијим од {1}} година обично је стабилан или опада, а стопа напредовања повезана је са основном доби и функцијом. Британска база података о природној историји (Мунтони ет ал., ПЛОС ОНЕ, 2019) ​​извештава о овом моделу. У поређењу са резултатима независних екстерних контролних група, пацијенти у Пфизер-овој фази Иб имали су значајно функционо побољшање резултата НСАА од почетног нивоа након годину дана; независна екстерна контролна група произашла из недавних претходних клиничких испитивања у којима су учествовали дечаци са ДМД-ом посебно су подударни у складу са годинама, тежином и функцијом (специфични подаци: средњи резултат НСАА у спољној плацебо групи смањен је за 4 бодова [Н= 61], док се укупни резултат пацијената са Иб фазе поправио за 3. 5 бодова [Н= 6], п=0. 003).

Друга истраживачка анализа која је користила МРИ показала је да се удио масти у бедрима код дечака који су примили високе дозе 12 месеца након третмана смањио. Дечаци са ДМД обично показују постепени губитак контрактилности или мршавих мишића и замењују их масним и влакнастим ткивом. У овој студији, дечаци из групе за лечење високим дозама имали су смањене нивое масти у поређењу са спољном плацебо групом, што сугерише да генска терапија може да побољша здравље и квалитет ових дечака на мишићним влакнима. Није било смањења садржаја масти у групи са малим дозама.

Др Сенг Цхенг, главни научни директор Пфизерове јединице за истраживање ретких болести, рекао је: „Заједно, верујемо да ови подаци подржавају мишљење да лечење с 3 Е 14 вг / кг на ПФ-06939926 може резултирати експресијом потенцијално терапијских нивоа сићушних протеина мишићне дистрофије, што се може претворити у мјерљиво побољшање мишићне функције и здравља пацијената са ДМД. Такође бисмо се захвалили свим пацијентима, њиховим породицама, истраживачима, истражитељима, другим клиничарима и заговарачким организацијама за њихову помоћ у промоцији Дуцхенне мишићне дистрофије ентузијазам, стручност и допринос у клиничким истраживањима и неги у заједници.