Клинички успех Такеда марибавира 3. фазе: редефинисаће лечење ЦМВ инфекције / болести код прималаца трансплантата!

Такеда Пхармацеутицалс (Такеда) недавно је објавио резултате анализе подгрупе испитивања фазе 3 ТАК-620-303 (СОЛСТИЦЕ, НЦТ02931539) на 47. годишњем састанку Европског друштва за трансплантацију крви и коштане сржи (ЕБМТ). Резултати објављени у фебруару ове године показали су да марибавир има супериорну ефикасност у поређењу са конвенционалном антивирусном терапијом (ИАТ), достижући примарне и кључне секундарне крајње тачке студије. Поред тога, марибавир има нижу токсичност повезану са лечењем у поређењу са конвенционалним антивирусним третманима. Нови подаци објављени на овом састанку подржавају резултате ефикасности у целој случајној популацији.

ЦМВ је ДНК вирус под-породице β херпесвируса, са високим степеном специфичности врста. Људи су једини домаћин хуманог цитомегаловируса (ХЦМВ). ЦМВ је чест вирус који може да зарази људе свих старосних група. До 40. године више од половине одраслих заражено је ЦМВ-ом, а већина нема симптоме или знаке. Међутим, код људи са ослабљеним имунитетом (укључујући примаоце трансплантата органа или матичних ћелија), ЦМВ инфекција је озбиљна клиничка компликација која може довести до инвазивне болести ткива и на крају фаталне. Постојеће антивирусне терапије могу се користити за лечење ЦМВ, али ове терапије могу бити ограничене у примени због нежељених ефеката и / или резистенције на лекове.

Марибавир је орално биорасположиво једињење против цитомегаловируса (ЦМВ). Тренутно је једини у клиничком развоју фазе 3, који се користи у трансплантацији чврстих органа (СОТ) или трансплантацији хематопоетских ћелија (ХЦТ) за лечење анти-вирусних лекова након трансплантације за пацијенте са ЦМВ инфекцијом / болешћу. У Кини је марибавир добио подразумевану дозволу за клиничка испитивања у априлу 2020. године, а индикације његовог развоја су: за лечење инфекције или болести цитомегаловирусом (ЦМВ).

Марибавир је једини ЦМВ антивирусни лек који циља и инхибира УЛ97 протеин киназу и њен природни супстрат. Тренутно управљање ЦМВ-ом повезано је са тешким компромисима, укључујући управљање токсичношћу и уклањањем виремије. Ако одобри, марибавир ће имати потенцијал да редефинише третман ватросталног ЦМВ након трансплантације, без обзира на резистенцију.

Студија ТАК-620-303 спроводи се на примаоцима трансплантација ватросталних, са или без инфекције / болести резистенције на лекове (Р / Р) цитомегаловирусом (ЦМВ), а антивирусни лек ТАК-620 (марибавир) ће се проучавати. ) Упоређено је са конвенционалним антивирусним лековима (третман који одређује истраживач [ИАТ], комбинација једног или више следећих лекова: ганцикловир, валганцикловир, фоскарнет, цидофовир). Примарна крајња тачка студије је стопа клиренса ЦМВ виремије потврђена у 8. недељи лечења (крај периода лечења), а кључна секундарна крајња тачка је стопа клиренса ЦМВ и контрола симптома одржана до 16. недеље.

Подаци објављени на састанку показали су да је међу примаоцима трансплантата којима је потврђено да су ЦМВ инфекције отпорне на генотип на основном прегледу, проценат пацијената који су постигли потврђени клиренс ЦМВ виремије у 8. недељи студије (на крају лечења период), Група за лечење марибавиром (62,8%, 76/121) била је више од 3 пута од групе за лечење ИАТ (20,3%, 14/69) (прилагођена разлика [95% ЦИ]: 44,1% [31,3, 56,9]).

Резултати студије из целе популације испитивања показали су да је марибавир био супериорнији од конвенционалне антивирусне терапије у погледу стопе клиренса ЦМВ виремије у 8. недељи студије. Конкретно: у осмој недељи студије, међу примаоцима трансплантата који су примали антивирусну терапију, са или без резистенције на лекове (Р / Р), ЦМВ болести / инфекције, проценат пацијената који су постигли потврђени клиренс ЦМВ виремије, Група за лечење марибавиром (55,7%, н=131/235) је више него двоструко већа од конвенционалне групе за лечење (23,9%, н=28/117) (прилагођена разлика [95% ИЗ]: 32,8% [22,8-42,7]; п ГГ лт; 0,001 ).

У овој студији, примаоци трансплантата лечени марибавиром показали су нижу инциденцу токсичности повезане са лечењем, што је уобичајено у конвенционалној антивирусној терапији. Прецизније, примаоци трансплантата лечени марибавиром имали су нижу инциденцију неутропеније повезане са лечењем у поређењу са примаоцима трансплантата лечених валганцикловиром / ганцикловиром (1,7% [4/234] вс 25% [14/56]), у поређењу са примаоцима трансплантираних лечених фоскарнетом , учесталост лечења повезане са акутном повредом бубрега је нижа (1,7% [4/234] наспрам 19,1 [9/47]). Инциденција нежељених догађаја (ТЕАЕ) током било ког нивоа лечења у групи са марибавиром и у конвенционалној групи је износила 97,4% (228/234), односно 91,4% (106/116). Најчешћи ТЕАЕ у групи са марибавиром били су дисгевзија (35,9%, 84/234), мучнина (8,5%, 20/234) и повраћање (7,7%). Инциденција ТЕАЕ у групи са марибавиром и у конвенционалној групи која је довела до прекида узимања испитиваног лека износила је 13,2% (31/234) и 31,9% (37/116). Било је 2 смртних случајева због озбиљних ТЕАЕ повезаних са лечењем (по 1 у свакој леченој групи).

Доктор Рафаел Дуарте из Универзитетске болнице Пуерро у Мадриду рекао је: „Најтеже је лечити примаоце трансплантата са инфекцијом цитомегаловирусом који су отпорни на традиционалне антивирусне третмане. Тренутне могућности лечења су врло ограничене. Пажљива равнотежа између чишћења и управљања нежељеним ефектима. Верујемо да су ови подаци важни јер се надовезују на претходно најављене резултате који подржавају потенцијал марибавира. Ако одобри, марибавир ће променити управљање цитомегаловирусом код ових пацијената. ГГ куот;

Цитомегаловирус (ЦМВ) је бета херпес вирус који обично зарази људе; 40% -100% одрасле популације има серолошке доказе о претходној инфекцији. Међутим, особе са угроженим имунолошким системом могу развити озбиљне болести, укључујући пацијенте који примају имуносупресивна средства повезана са различитим трансплантацијама (укључујући ХЦТ или СОТ). ЦМВ је обично латентна и асимптоматска у телу, али се поново активира током имуносупресије. Међу процењених 200.000 трансплантација одраслих сваке године, ЦМВ је једна од најчешћих вирусних инфекција код прималаца трансплантата. Процењена инциденција код прималаца СОТ трансплантата је 16-56%, а инциденца код прималаца ХЦТ трансплантата је 30-70%. Поновно активирање ЦМВ може довести до озбиљних последица, укључујући губитак пресађених органа, ау екстремним случајевима може бити фатално. Постојеће терапије за лечење ЦМВ инфекције након трансплантације могу показати токсичност, захтевати прилагођавање дозе, хоспитализацију или можда неће адекватно инхибирати репликацију вируса.

Марибавир припада класи лекова названих бензимидазол нуклеозиди, који могу циљати да инхибирају УЛ97 протеин киназу ЦМВ, чиме потенцијално утичу на неколико кључних процеса репликације ЦМВ, укључујући репликацију вирусне ДНК, експресију вирусних гена, инкапсидацију и зрелу превлаку. из језгра заражене ћелије.

Марибавир је орална биорасположива антивирусна терапија, која је тренутно у фази клиничког развоја ИИИ, процењујући трансплантацију крвотворних матичних ћелија (ХСЦТ) или чврсте органе који су праћени ЦМВ инфекцијом и који су отпорни или отпорни на постојеће стандардне ЦМВ терапијске лекове. Терапијски потенцијал у трансплантацији ( СОТ) примаоци. Тренутно ниједна земља није одобрила марибавир. У Сједињеним Државама и Европској унији, марибавир је добио ознаку лека сирота (ОДД) за лечење клинички озбиљне ЦМВ виремије у високо ризичним групама пацијената и за лечење ЦМВ болести код имунокомпромитованих пацијената. У Сједињеним Државама, марибавир је такође добио Пробојну ознаку лека (БТД) за лечење ЦМВ инфекције код прималаца трансплантата.