ЦСтоне-ов Пралсетиниб у лечењу кинеских пацијената са РЕТ фузионим позитивним напредним раком плућа: Укупна стопа ремисије од 57%!

ЦСтоне Пхармацеутицалс је недавно најавио кључно истраживање инхибитора РЕТ пралсетиниба у глобалној фази И / ИИ АРРОВ на 21. конференцији Светске конференције о раку плућа (ВЦЛЦ) 2020. године, чији је домаћин Међународно удружење за истраживање рака плућа. Резултати студије кинеских пацијената у Кини. Резултати показују да пралсетиниб има супериорну и дуготрајну клиничку антитуморску активност и да се добро подноси и безбедан је код кинеских пацијената са напредним РЕТ фузијски позитивним карциномом плућа немалих ћелија (НСЦЛЦ) који су претходно примали хемотерапију на бази платине.

пралсетиниб је моћан и селективан инхибитор РЕТ који су развили Блуепринт Медицинес, партнер компаније ЦСтоне Пхармацеутицалс. У јуну 2018. године, ЦСтоне Пхармацеутицалс анд Блуепринт Медицинес постигли су ексклузивни споразум о сарадњи и лиценцирању за добијање ексклузивних права на развој и комерцијализацију пралсетиниба у Великој Кини, укључујући континенталну Кину, Хонг Конг, Макао и Тајван.

Вреди напоменути да су у јулу 2020. године Роцхе и Блуепринт Медицинес потписали уговор о лиценци и сарадњи, добивши ексклузивно право на развој и комерцијализацију оралног инхибитора РЕТ пралсетиниба ван Сједињених Држава (искључујући Велику Кину). У Сједињеним Државама, Генентецх, подружница Роцхе-а, стекла је заједничка права на комерцијализацију пралсетиниба и поделила добит подједнако.

пралсетиниб је орални, једнодневни, снажни и високо селективни инхибитор РЕТ, са трговачким именом Гаврето. Тренутно је америчка ФДА одобрила лек за лечење: (1) одраслих пацијената са метастатским РЕТ фузионим позитивним карциномом плућа немалих ћелија потврђеним методом детекције коју је одобрила ФДА; (2) 12 и више година којима је потребно системско лечење Одрасли и деца са напредним или метастатским РЕТ-мутираним медуларним карциномом штитне жлезде; (3) Одрасли и деца са узнапредовалим или метастатским РЕТ фузионим позитивним карциномом штитне жлезде који захтева системско лечење и отпоран је на радиојод (ако је применљиво). пралсетиниб није одобрен за друге индикације у Сједињеним Државама, а ни Кина ни медицинске регулаторне агенције у другим регионима нису донеле одлуку о одобравању било које индикације за пралсетиниб.

Студија АРРОВ (НЦТ03037385) глобална је клиничка студија И / ИИ фазе за процену безбедности пралсетиниба код пацијената са РЕТ позитивним фузијским НСЦЛЦ, РЕТ мутантним медуларним карциномом штитасте жлезде (МТЦ) и другим напредним солидним туморима са РЕТ фузијом, Подношљивост и ефикасност . Подаци показују да пралсетиниб има опсежну и дуготрајну антитуморску активност у разним солидним РЕТ варијантама солидних тумора (укључујући РЕТ фузијски позитиван НСЦЛЦ).

Резултати забележени на састанку показали су да су за кинеске пацијенте са РЕТ фузијом позитивним НСЦЛЦ, који су претходно примали хемотерапију на бази платине у студији АРРОВ, ефикасност и безбедност пралсетиниба (400 мг једном дневно) били у складу са претходно пријављеним подацима о глобални пацијенти. Ово је први пут да се пралсетиниб користи за лечење кинеских пацијената са РЕТ фузијом позитивним НСЦЛЦ који су претходно примали хемотерапију која садржи платину.

На датум пресека података (22. маја 2020.), укупно 37 пацијената са напредном РЕТ фузијом позитивним НСЦЛЦ из 10 кинеских истраживачких центара било је укључено у глобалну студију АРРОВ и добило је почетну дозу од 400 мг (једном дан) лечење пралсетинибом. Сви пацијенти су примили најмање један режим хемотерапије на бази платине, око половине (49%) пацијената је добило ГГ гт;=3 режима лечења, а 32% пацијената је добило ГГ гт;=3 режима хемотерапије. Ремисија тумора је процењена слепим независним прегледом центра (БИЦР) применом ГГ "; Критеријуми за процену солидног одговора тумора ГГ"; (РЕЦИСТ) верзија 1.1.

Ефикасност: пралсетиниб показује снажну клиничку активност на РЕТ фузијски позитиван НСЦЛЦ након хемотерапије која садржи платину: (1) Међу 32 пацијента са процењивим лезијама на почетку утврђеним БИЦР-ом, стопа потврђеног објективног одговора (ОРР) била је 56% (95% ЦИ : 38-74%), укључујући 1 потпуну и 17 делимичних ремисија (ПР). Поред тога, треба потврдити 2 ПР-а. Стопа контроле болести (ДЦР) била је 97%, од чега 1 случај није био процењив. (2) Међу 18 пацијената са потврђеном ремисијом, средње време до прве ремисије било је 1,9 месеци. (3) Од датума пресека података, 89% (16/18) пацијената са потврђеном ремисијом још увек је на лечењу. (4) Медијан трајања одговора (ДОР) није постигнут, а 6-месечна стопа ДОР била је 83%. (5) Без обзира на фузијски генотип РЕТ-а, постоји ремисија.

Безбедност: пралсетиниб се добро подноси и његова сигурност се може контролисати. У студији се пралсетиниб добро подносио и није било прекида лечења или смрти узроковане нежељеним догађајима повезаним са пралсетинибом.

Молекуларна структура пралсетиниба (извор слике: аобиоус.цом)

Спајање и мутације активиране РЕТ-ом кључни су покретачи болести за многе врсте карцинома, укључујући НСЦЛЦ и МТЦ. РЕТ фузија укључује око 1-2% пацијената са НСЦЛЦ и око 10-20% пацијената са папиларним карциномом штитасте жлезде (ПТЦ), док РЕТ мутације укључују око 90% пацијената са напредним МТЦ. Поред тога, нискофреквентне РЕТ промене примећене су и код карцинома дебелог црева, карцинома дојке, рака панкреаса и других карцинома, а фузија РЕТ-а такође је примећена код пацијената са НСЦЛЦ мутираним на ЕГФР мутираним на лекове.

пралсетиниб је дизајнирао истраживачки тим Блуепринт Медицинес на основу његове заштићене библиотеке једињења. У претклиничким студијама, пралсетиниб је увек показивао суб-наномоларне титре против најчешћих фузија РЕТ гена, активирајући мутације и мутације резистенције на лекове. Поред тога, селективност пралсетиниба за РЕТ је значајно побољшана у поређењу са одобреним инхибиторима мулти-киназе. Међу њима је ефикасност пралсетиниба више од 90 пута већа од ефикасности ВЕГФР2. Инхибирањем примарних и секундарних мутација очекује се да пралсетиниб превазиђе и спречи појаву клиничке резистенције на лекове. Очекује се да ће овај метод лечења постићи дуготрајну клиничку ремисију код пацијената са различитим варијантама РЕТ-а и има добру сигурност.

Вреди напоменути да је Ели Лилли Ретевмо (селперкатиниб) први одобрени РЕТ инхибитор. Лек је развила Локо Онцологи, онколошка компанија под водством Ели Лилли-а, а одобрила га је америчка ФДА у мају 2020. Користи се за лечење пацијената са 3 врсте тумора са генетским променама (мутације или фузије) у РЕТ гену: не -мали ћелијски рак плућа (НСЦЛЦ), медуларни рак штитасте жлезде (МТЦ), друге врсте карцинома штитне жлезде.

У погледу лекова, Ретевмо се узима орално два пута дневно, са храном или без ње. Ретевмо је први терапијски лек одобрен специјално за пацијенте са раком који носе генетске промене РЕТ. Лек је погодан за лечење: (1) одраслих пацијената са напредним или метастатским НСЦЛЦ; (2) Пацијенти са напредним или метастатским МТЦ који су стари ≥12 година и којима је потребан системски третман; (3) Имају ≥12 година и захтевају системско лечење и радиоактивни су пацијенти са напредним РЕТ фузионим позитивним карциномом штитне жлезде који су престали да реагују на терапију јодом или нису погодни за терапију радиоактивним јодом. Посебно вреди напоменути да и до 50% пацијената са РЕТ позитивним на фузију НСЦЛЦ може имати туморске метастазе у мозгу. Међу пацијентима са основним метастазама на мозгу, Ретевмо је показао снажан ефекат, са интракранијалном ремисијом (ЦНС-ОРР) до чак 91% (н=10/11).