Ели Лилли ЛОКСО-305 показао је снажну ефикасност у лечењу ЦЛЛ / СЛЛ пацијената са ковалентним инхибиторима БТК!

Локо Онцологи, онколошка компанија под водством Ели Лилли-а, недавно је на 62. годишњем састанку Америчког друштва за хематологију (АСХ) најавила циљани лек против рака ЛОКСО-305 за лечење хроничне лимфоцитне леукемије (ЦЛЛ) и лимфома малих ћелија. СЛЛ) Најновији подаци из глобалног клиничког испитивања БРУИН Пхасе 1/2. ЛОКСО-305 је високо селективан, нејавна цена, инхибитор Брутон ГГ # 39; с тирозин киназе (БТК).

Подаци показују да код пацијената са ЦЛЛ / СЛЛ који су претходно лечени инхибиторима БТК, укупна стопа одговора (ОРР) износи 62%, а код пацијената са праћењем од 10 месеци или дуже, ОРР се повећава на 84%, без обзира на то претходни БТК ОРР је у складу са разлогом повлачења инхибитора или статусом БТК мутације. Слични ОРР примећени су код пацијената који су претходно примили све врсте доступних терапија (хемотерапија, антитела на ЦД20, инхибитори БТК, инхибитори БЦЛ2, инхибитори ПИ3Кδ). Међу пацијентима чије је стање отклоњено, 94% је још увек у фази ремисије и још увек се лечи.

Антхони Мато, др. Мед., Директор ЦЛЛ програма у Мемориал Слоан-Кеттеринг Цанцер Центер-у, рекао је: ГГ куот; Подаци објављени на АСХ откривају да је ЛОКСО-305 претходно третиран (у великој мери претходно третиран). Има охрабрујућу и доследну сигурност и ефикасност код пацијената са ЦЛЛ и СЛЛ, без обзира на претходне терапије, разлог прекида ових терапија или да ли постоје мутације резистенције. За пацијенте који су претходно лечени ковалентним инхибиторима БТК Како нам све више требају нове терапије, ЛОКСО-305 ће нам можда омогућити да наставимо да лечимо пацијенте из исте биолошке класе лекова пре него што покушамо сложеније третмане. ГГ куот;

Давид Химан, главни лекар за онкологију Локо, рекао је: „Подаци ЛОКСО-305 и даље премашују наша очекивања и веома смо узбуђени због тога што ти подаци значе за пацијенте са ЦЛЛ и СЛЛ. Ови нови подаци додатно потврђују нашу тезу да реверзибилни начин везивања лека ГГ # 39, висока селективност и јака фармакологија пружају диференцирану опцију лечења Б-ћелијске леукемије и лимфома. Радујемо се покретању треће фазе пројекта 2021. године. ГГ куот;

Кључни подаци најављени на годишњем састанку АСХ укључују: Од 27. септембра 2020. године, укупно 323 пацијента су била укључена у студију, укључујући 170 пацијената са ЦЛЛ / СЛЛ, 61 пацијент са лимфомом плаштних ћелија (МЦЛ) и 26 џиновских куглица по Фахренхеиту Пацијенти са албуминемијом (ВМ) и 66 пацијената са другим лимфомима Б-ћелија. Пацијенти са ЦЛЛ / СЛЛ су претходно примили медијану од 3 могућности лечења, 86% је примало лечење инхибиторима БТК, 90% је лечено анти-ЦД20 антителима, 82% је примало хемотерапију, 34% је примало венетоклакс (лек за инхибицију БЦЛ-2) лечење, 21% је добило инхибитор ПИ3К, 6% је добило национални ЦАР-Т третман, а 2% је добило алогену трансплантацију.

Фармакокинетичка анализа фазе ескалације дозе показала је да је изложеност омјеру дозе показала конзистентност у читавом опсегу доза од 25 мг до 300 мг дневно, са малом варијабилношћу од пацијента до пацијента. Током читавог интервала дозирања, доза од 100 мг и више једном дневно премашила је циљну покривеност БТК ИЦ90. Одговор на лечење је примећен од првог нивоа дозе.

Подаци о ефикасности за АСХ засновани су на студији ГГ # 39; о процени ремисије. Међу 139 пацијената са ЦЛЛ / СЛЛ који су лечени у свим нивоима дозе, 88 је било у ремисији, укључујући 69 делимичних ремисија (ПР), 19 делимичних ремисија са лимфоцитозом (ПР-Л), 45 стабилних болести (СД), Један случај прогресивне болести ( ПД) и 5 ​​случајева је прекинуто пре прве процене ефикасности и сматрано је непроцењивим (НЕ). Резултати су показали да је укупна стопа одговора (ОРР) била 63% (95% ЦИ: 55-71).

ОРР је конзистентан у различитим подскупинама болесника са ЦЛЛ / СЛЛ, укључујући: (1) Међу 121 пацијентом са БТК у претходном третману са процењивом ефикасношћу, ОРР је био 62% (95% ЦИ: 53-71), праћен током 10 месеци За пацијенте дуже од тога , ОРР је порастао на 84% (21/25). Временом се продубљивање овог одговора подудара са осталим инхибиторима БТК, што указује да ће укупна ефикасност ЛОКСО-305 и даље расти даљим праћењем. (2) ОРР пацијената који су претходно зауставили ковалентне инхибиторе БТК због прогресије болести (67% [53/79]) био је сличан пацијентима који су прекинули лечење због токсичности или других разлога (52% [22/42]). (3) ОРР пацијената са мутацијом БТК Ц481 (71% [17/24]) сличан је оном код пацијената без мутације БТК Ц481 (66% [43/65]). (4) ОРР је био 69% (27/39) код пацијената који су претходно примали хемотерапију, ковалентне инхибиторе БТК и инхибиторе БЦЛ-2. (5) ОРР је износио 58% (7/12) код пацијената који су претходно примили свих 5 врста доступних терапија ЦЛЛ / СЛЛ (укључујући хемотерапију, ковалентне инхибиторе БТК, инхибиторе БЦЛ-2, инхибиторе ПИ3К). (6) Међу 28 пацијената са делецијом 17п, мутацијом ТП53 или обоје, ОРР је био 79% (22/28).

На датум пресека података, 88% пацијената са ЦЛЛ / СЛЛ још увек прима третман ЛОКСО-305. Ефикасност се може проценити. Медијан времена праћења за пацијенте са ЦЛЛ / СЛЛ је 6 месеци. Међу 88 пацијената са ЦЛЛ / СЛЛ у ремисији, изузев 5 пацијената (4 случаја су напредовала, 1 случај ПР и изабрали да зауставе трансплантацију), остали се још увек лече. Пацијенти са ремисијом са најдужим временом праћења наставили су лечење са 17,8 месеци.

Извештај на састанку пружио је безбедносне податке за целокупну уписану популацију БРУИН студије. Међу 323 пацијента укључених у ову студију, најчешћи нежељени догађаји били су умор (20%), дијареја (17%) и контузија (13%). Поред тога, две врсте нежељених догађаја обично повезаних са инхибиторима БТК, а то су атријална аритмија и крварење, појавиле су се код 2, односно 1 пацијента, а истраживачи су веровали да нису повезани са ЛОКСО-305. Прекид дозе, смањење и трајно укидање нежељених догађаја повезаних са лековима примећени су код 8%, 2,2% и 1,5% пацијената. Нема извештаја о токсичности који ограничавају дозу и није достигнута максимална толерисана доза (МТД).

ЛОКСО-305 је открила Локо Онцологи, америчка компанија за развој прецизних онколошких лекова, а Ели Лилли га је почетком јануара ове године стекла за 8 милијарди долара. ЛОКСО-305 је истраживачки високо селективни, нековалентни инхибитор Брутон ГГ # 39; с тирозин киназе (БТК). БТК игра кључну улогу у сигналном путу антигена рецептора Б ћелија и неопходан је за развој, активацију и преживљавање нормалних белих крвних зрнаца (Б ћелија) и малигних Б ћелија. БТК је ефикасна молекуларна мета која се налази у многим леукемијама Б-ћелија и лимфомима, укључујући хроничну лимфоцитну леукемију (ЦЛЛ), Валденстром макроглобулинемију, лимфом плаштне ћелије (МЦЛ) и лимфом маргиналне зоне (МЗЛ).

Тренутно доступни инхибитори БТК неповратно инхибирају БТК, а дугорочна ефикасност ових терапија ограничена је стеченом резистенцијом, најчешће мутацијом БТК Ц481 и нетолеранцијом због нециљане инхибиције других ћелијских циљева. ЛОКСО-305 је дизајниран да се реверзибилно веже за БТК, одржавајући активност у присуству мутација стечене резистенцијом Ц481, истовремено избегавајући друге не-циљане киназе укључене у развој ковалентних и нековалентних инхибитора БТК.

Поред раније најављеног испитивања фазе 3 МЦЛ, Локо Онцологи се припрема за покретање 2 глобална рандомизирана клиничка испитивања фазе 3 (БРУИН ЦЛЛ-321, БРУИН ЦЛЛ-322) за пацијенте са ЦЛЛ / СЛЛ пре лечења БТК, истражујући ЛОКСО-305 као појединачно Лечење и комбинована терапија са другим лековима. Поред тога, Локо Онцологи такође планира да покрене глобалну случајну рандомизовану студију супериорности главе до главе касније 3, 2021. године, упоређујући ЛОКСО-305 са првим одобреним инхибитором БТК на свету Имбрувицом (ибрутиниб) као прва линија лечења за ЦЛЛ / СЛЛ.