ЕУ ЦХМП препоручује одобрење онурега (азацитидина)

Бристол-Миерс Скуибб (БМС) недавно је објавио да је Комисија за лекове за хуману употребу (ЦХМП) Европске агенције за лекове (ЕМА) издала позитивну оцену предлажући да треба одобрити Онурег (Азацитидине 300мг таблете, ЦЦ-486). Као орална терапија одржавања прве линије користи се за лечење потпуне ремисије (ЦР) или потпуне ремисије (ЦРи) са непотпуним опоравком броја тромбоцита након индукционе терапије (са или без консолидационе терапије), и није погодна или није погодна за матичне ћелије хематопоезе Одрасли пацијенти са акутном мијелоичном леукемијом (АМЛ) на трансплантацији (АСЦТ). Сада ће се ЦХМП-ова мишљења предати Европској комисији (ЕК) на преглед, која обично доноси коначну одлуку о преиспитивању у року од 2 месеца.

Ако се одобри, Онурег ће постати прва и једина једнократна орална терапија одржавања прве линије у Европи која се може користити за лечење пацијената са широким подтипом АМЛ у првој ремисији. Након што Онурег буде наведен на листи, позабавиће се хитним медицинским потребама групе пацијената са АМЛ за нови план лечења за одржавање. Подаци из кључне студије КУАЗАР АМЛ-001 показали су да је код пацијената са првом ремисијом АМЛ третман Онурег прве линије одржавања показао значајне користи од укупног преживљавања (ОС) и преживљавања без рецидива (РФС) у поређењу са плацебом. Анализа подгрупа показала је да је корист од ОС била конзистентна код пацијената са ЦР или ЦРи.

У Сједињеним Државама, ФДА је септембра 2020. одобрила Онурег за наставак лечења одраслих пацијената са АМЛ који су први пут били у ремисији, посебно: за примање интензивне индукционе хемотерапије ради постизања потпуне ремисије (ЦР) по први пут или потпуни опоравак броја крвних зрнаца. Наставак лечења за одрасле пацијенте са АМЛ који су у ремисији (ЦРи) и не могу да заврше интензивну куративну терапију (као што је АСЦТ). АМЛ је једна од најчешћих акутних леукемија код одраслих.

Вреди напоменути да је Онурег први и једини наставак лечења АМЛ који је одобрила ФДА за пацијенте у ремисији. Онурег је одобрен кроз поступак преиспитивања приоритета. Што се тиче лекова, Онурег може да настави док болест не напредује или се догоди неприхватљива токсичност. Због значајних разлика у фармакокинетичким параметрима, Онурег не би требало да замењује интравенски или субкутани азацитидин.

Активни фармацеутски састојак Онурег ГГ # 39 је ЦЦ-486 (азацитидин), орално средство за хипометилацију које се може везати за ДНК и РНК, омогућавајући континуирану епигенетску регулацију услед дужег излагања. Тренутно се лек развија као епигенетски модификатор за лечење различитих хематолошких тумора. Верује се да је главни механизам дејства лека ГГ # 39 хипометилација ДНК и директна цитотоксичност на абнормалне хематопоетске ћелије у коштаној сржи. Хипометилација може обновити нормалну функцију гена неопходних за диференцијацију и пролиферацију.

Хемијска структура онурег-азацитидина

АМЛ је најчешћи тип акутне леукемије. АМЛ започиње у коштаној сржи, али брзо улази у крвоток. За разлику од нормалног развоја крвних зрнаца, код АМЛ, брзо нагомилавање абнормалних белих крвних зрнаца у коштаној сржи може ометати производњу нормалних крвних зрнаца, што резултира смањењем здравих белих крвних зрнаца, црвених крвних зрнаца и тромбоцита. АМЛ је сложена и разноврсна болест која је повезана са разним мутацијама гена. Ако се не лечи, стање се обично брзо погоршава.

Новооткривени одрасли пацијенти са АМЛ обично могу постићи потпуну ремисију индукционом хемотерапијом, али многи пацијенти ће се релапсирати и доживеће лоше резултате. Пацијентима у ремисији хитно је потребан план лечења који може смањити ризик од рецидива и продужити целокупно преживљавање.

ЦХМП-ова позитивна мишљења заснована су на резултатима ефикасности и безбедности кључне студије Фазе ИИИ КУАЗАР АМЛ-001. Студија је спроведена на новооткривеним АМЛ пацијентима који су постигли прву потпуну ремисију (ЦР или ЦРи) након што су примили интензивну индукциону хемотерапију и нису били погодни за АСЦТ у време скрининга. Проценила је ефикасност и безбедност Онурега као третмана прве линије одржавања. Резултати су показали да је у поређењу са плацебом, Онурег значајно побољшао целокупно преживљавање (ОС, примарна крајња тачка) за скоро 10 месеци у третману одржавања прве линије (медијан ОС: 24,7 месеца наспрам 14,8 месеци, п=0,0009), преживљавање без рецидива (РФС, кључна секундарна крајња тачка) значајно је повећан за више него двоструко (медијан ПФС: 10,2 месеца наспрам 4,8 месеци, п=0,0001), а резултати су били статистички и клинички значајна побољшања.

Ноах Берковитз, др. Мед., Виши потпредседник развоја хематологије у Бристол-Миерс Скуибб рекао је: „Европи су хитно потребне опције лечења за одржавање које продужавају целокупно преживљавање пацијената са акутном мијелоичном леукемијом, посебно оралне режиме који се могу узимати код куће. Иако многи пацијенти са акутном мијелоичном леукемијом добију ремисију индукционом терапијом, али трајање ремисије може бити кратко, а ризик од рецидива је и даље висок, посебно код пацијената који не испуњавају услове за трансплантацију матичних ћелија. Радујемо се одлуци Европске комисије и посвећени смо пружању иновативних терапија. На основу побољшања дугорочне прогнозе пацијената, Онурег се пружа одговарајућим пацијентима. ГГ куот;

КУАЗАР АМЛ-001 је међународна, рандомизирана, двоструко слепа, плацебо контролисана студија ИИИ фазе. Уписани пацијенти били су стари ≥55 година, де ново или секундарна акутна мијелоична леукемија, цитогенетика средњег или високог ризика, прва потпуна ремисија (ЦР) или потпуна ремисија са непотпуним опоравком крви (ЦРи) након интензивне индукционе хемотерапије. У зависности од избора истраживача ГГ # 39; пацијент је примао интензивну индукциону хемотерапију, са или без консолидационе хемотерапије, и сматрано је да није кандидат за трансплантацију крвотворних матичних ћелија (ХСЦТ) пре почетка студије.

Након интензивне индукционе хемотерапије, 81% пацијената је постигло ЦР, а 19% пацијената ЦРи. 80% пацијената је примило најмање један циклус консолидационе терапије пре него што је учествовало у студији. 472 пацијента је насумично подељено у две групе у омјеру 1: 1 и добило је: Онурег 300 мг третмана (н=238), плацебо третман (н=234), једном дневно, сваки циклус лечења 14 дана, сваки 28. дан је циклус. У студији, пацијенти настављају да се лече до неприхватљиве токсичности или прогресије болести.

Са медијаном праћења од 41,2 месеца, група која је лечила Онурег показала је значајно побољшање примарне крајње тачке ОС у поређењу са плацебо групом. Медијан ОС из временске тачке рандомизације у групи која је лечила Онурег износио је 24,7 месеца, док је она у плацебо групи износила 14,8 месеци (п=0,0009; ХР=0,69 [95% ЦИ: 0,55, 0. 86]) . У погледу кључне секундарне крајње тачке РФС, медијан РФС био је 10,2 месеца у групи која је лечила Онурег и 4,8 месеца у групи која је примала плацебо (п=0,0001; ХР=0,65 [95% ЦИ: 0,52, 0,81]). Без обзира на категорију цитогенетског ризика, претходни статус консолидације или ЦР / ЦРи статус у време уписа, ОС и РФС у групи која је лечена Онурегом побољшани су у поређењу са плацебо групом. У поређењу са плацебо групом, квалитет живота повезан са здрављем (ХРКоЛ) у групи која је лечила Онурег остао је непромењен у односу на почетну вредност.

Средњи курс лечења Онурег ГГ # 39 је 12 циклуса (1-80), а плацебо 6 циклуса (1-73). Најчешћи нежељени догађаји (АЕ) код свих степена Онурега и плацеба били су мучнина (65% вс 24%), повраћање (60% вс 10%) и дијареја (50% вс 22%). Најчешћи нежељени догађаји степена 3-4 ЦЦ-486 и плацеба били су неутропенија (41% према 24%), тромбоцитопенија (23% према 22%) и анемија (14% према 13%). 34% и 25% пацијената у групи која је лечила Онурег и плацебо имали су озбиљне нежељене догађаје, углавном инфекције, који су се јавили код 17%, односно 8% пацијената у две групе. 13% и 4% пацијената у групи која је лечила Онурег и плацебо групи прекинули су лечење због АЕ.