Пфизерова тофацитиниб фаза 3 Клиничка фаза смањује смртност код хоспитализованих пацијената са упалом плућа ЦОВИД-19

Недавно су резултати клиничког испитивања фазе 3 СТОП-ЦОВИД (НЦТ04469114) процењивали орални инхибитор ЈАКтофацитинибу лечењу хоспитализованих пацијената са упалом плућа ЦОВИД-19 објављени су у међународном медицинском часопису Нев Енгланд Јоурнал оф Медицине (НЕЈМ). Резултати показују да у поређењу са плацебом тофацитиниб може значајно смањити ризик од смрти или респираторне инсуфицијенције код хоспитализованих пацијената са ЦОВИД-19. Чланак је детаљно описан у: Тофацитиниб код пацијената хоспитализованих са упалом плућа Цовид-19.

СТОП-ЦОВИД је мултицентрично, рандомизирано, двоструко слепо, плацебо контролисано, паралелно дизајнирано клиничко испитивање фазе 3, спроведено код хоспитализованих одраслих пацијената са упалом плућа ЦОВИД-19 који нису примили неинвазивну или инвазивну вентилацију, и има за циљ да процени ефикасност и безбедност тиниба у односу на плацебо. У студији су ти пацијенти насумично распоређени у омјеру 1: 1 и примали су тофацитиниб (10 мг орално, 2 пута дневно) или плацебо (орално, 2 пута дневно) 14 дана или до отпуста. Обе групе пацијената добијале су стандардну негу у исто време.

тофацитинибмеханизам деловања: инхибиција ЈАК -а (слика из документа ПМИД: 24883332)

Главни показатељи исхода студије су: употреба секвенцијалне скале од 8 тачака за процену (оцена: 1-8, што нижи резултат указује на лошије стање), учесталост смрти или респираторне инсуфицијенције у року од 28 дана. Студија је такође проценила смртност и безбедност од свих узрока. На скали редоследа од 8 тачака: 1 бод (смрт), 2 бода (хоспитализација, примена инвазивне механичке вентилације или ЕЦМО), 3 бода (хоспитализација, коришћење неинвазивне вентилације или опреме са високим протоком кисеоника), 4 бода (хоспитализација, захтева додатак кисеоника), 5 бодова (хоспитализација, додатак кисеоника није потребан-стална медицинска нега [у вези са ЦОВИД-19 или другим]), 6 бодова (хоспитализација, додатак кисеоника није потребан-континуирана медицинска нега више није потребна), 7 бодова (Нема хоспитализације, ограничене активности и/или породични додатак кисеоника), 8 бодова (нема хоспитализације, неограничене активности).

У студији је 289 пацијената било уписано у 15 клиничких центара у Бразилу. Укупно, 89,3% пацијената је добило терапију глукокортикоидима током хоспитализације. До 28. дана, кумулативна учесталост смрти или респираторне инсуфицијенције у групи која је примала тофацитиниб и плацебо била је 18,1% и 29,0% (РР=0,63; 95% ЦИ: 0,41-0,97; п=0,04). У групи са тофацитинибом и плацебо групи, 2,8% и 5,5% пацијената је умрло из било ког узрока у року од 28 дана (ХР=0,49; 95% ЦИ: 0,15-1,63). У поређењу са плацебо групом, вероватноћатофацитинибгрупа која је имала лошији резултат на редној скали од 8 тачака била је 0,60 (95% ЦИ: 0,36-1,00) 14. дана и 0,54 (95% ЦИ) 28. дана: 0,27-1,06). Озбиљни нежељени догађаји јавили су се код 20 пацијената (14,1%) у групи која је примала тофацитиниб и 17 пацијената (12,0%) у групи која је примала плацебо.

Закључак: Међу одраслим пацијентима са упалом плућа ЦОВИД-19, група тофацитиниба има мањи ризик од смрти или/респираторне инсуфицијенције у року од 28 дана у односу на плацебо групу.

Резултати клиничког испитивања СТОП-ЦОВИД (извор слике: НЕЈМ)

Озбиљне манифестације инфекције новим коронавирусом (САРС-ЦоВ-2) вођене су обрасцем који се назива цитокинска олуја са интерлеукином-6 (ИЛ-6), фактором туморске некрозе алфа (ТНФ-α) и другим цитокинима. . Тофацитиниб је орални селективни инхибитор Јанус киназе 1 и 3 (ЈАК1/ЈАК3) са функционалном селективношћу за ЈАК2. Тофацитиниб може блокирати интрацелуларни пут трансдукције након што се цитокин веже за свој рецептор, па не изазива ћелијски одговор, али индиректно инхибира производњу цитокина. Тофацитиниб такође регулише ефекте интерферона и ИЛ-6, смањујући ослобађање цитокина из помоћних Т ћелија 1 и 17, што је повезано са патогенезом акутног респираторног дистрес синдрома. Стога, улога тофацитиниба у више кључних путева упалне каскаде може побољшати прогресивну, упалну повреду плућа хоспитализованих пацијената ЦОВИД-19.

тофацитинибје активни фармацеутски састојак оралног антиинфламаторног лека Пфизер [ГГ] Ксељанз. Ксељанз је одобрен за маркетинг у Сједињеним Државама 2012. године и до сада је одобрен за 4 терапијске индикације: реуматоидни артритис (РА, одрасли), псоријатични артритис (ПсА, одрасли), улцерозни колитис (УЦ, одрасли), јувенилни идиопатски артритис активни полиартритис (пцЈИА, ≥2 године). Тофацитиниб није одобрен нити одобрен за лечење пацијената са ЦОВИД-19.

Вреди напоменути да је америчка ФДА недавно проширила овлашћење за хитну употребу (ЕУА) оралног ЈАК инхибитора Ели Лилли/Инците Олумиант (баритиниб), дозвољавајући комбиновану употребу или не у комбинацији са ремдесивиром (ремдесивир) за лечење ЦОВИД -а -19 хоспитализованих пацијената, док је ЕУА раније била ограничена на комбинацију са ремдесивиром.

У новембру 2020, америчка ФДА одобрила је Олумиант ЕУА: Цомбине Олумиант са Веклури (ремдесивир) за сумњу или лабораторијски потврђену нову коронавирусну упалу плућа (ЦОВИД-19), додатак кисеоника/неинвазивну или неинвазивну инвазивну механичку вентилацију/екстракорпоралну мембранску оксигенацију (ЕЦМО ), хоспитализовани одрасли и педијатријски пацијенти старости ≥2 године. Препоручена доза ЕУА је: Олумиант 4 мг једном дневно током 14 дана или до отпуста.

ФДА је проширила Олумиант ЕУА на основу података из Фазе 3 студије ЦОВ-БАРРИЕР (НЦТ04421027) за лечење хоспитализованих пацијената са ЦОВИД-19. Резултати студије објављени су у априлу ове године. Подаци су показали да ће до 28. дана, иако студија није испунила примарну крајњу тачку, у поређењу са плацебо + стандардном негом (СоЦ, укључујући кортикостероиде и ремдесивир), стандардна нега Олумиант + ризиковати смрт смањен је за 39% (п=0,0018).