Такеда Марибавир је добила приоритетну ревизију од стране америчке ФДА

Такеда Пхармацеутицалс (Такеда) недавно је саопштио да је америчка Управа за храну и лекове (ФДА) прихватила нову пријаву лека (НДА) за антивирусни лек марибавир (ТАК-620) и одобрила приоритетну ревизију која се користи у трансплантацији чврстих органа (СОТ ). Или примаоци трансплантација хематопоетских ћелија (ХЦТ) за лечење ватросталних, са или без инфекције цитомегаловирусом (ЦМВ) резистенцијом на лек (Р / Р). Ако буде одобрен, марибавир ће бити први и једини лек који се користи код прималаца трансплантата за лечење Р / Р ЦМВ инфекције након трансплантације.

ЦМВ је ДНК вирус под-породице β херпесвируса, са високим степеном специфичности врста. Људи су једини домаћин хуманог цитомегаловируса (ХЦМВ). ЦМВ је чест вирус који може да зарази људе свих старосних група. До 40. године више од половине одраслих заражено је ЦМВ-ом, а већина нема симптоме или знаке. Међутим, код људи са ослабљеним имунитетом (укључујући примаоце трансплантата органа или матичних ћелија), ЦМВ инфекција је озбиљна клиничка компликација која може довести до инвазивне болести ткива и на крају фаталне. Постојеће антивирусне терапије могу се користити за лечење ЦМВ, али ове терапије могу бити ограничене у примени због нежељених ефеката и / или резистенције на лекове.

Марибавир је орално биорасположиво једињење против цитомегаловируса (ЦМВ). Тренутно је једини у клиничком развоју фазе 3, који се користи у трансплантацији чврстих органа (СОТ) или трансплантацији хематопоетских ћелија (ХЦТ) за лечење анти-вирусних лекова након трансплантације за пацијенте са ЦМВ инфекцијом / болешћу. Марибавир је једини ЦМВ антивирусни лек који циља и инхибира УЛ97 протеин киназу и њен природни супстрат. Тренутно управљање ЦМВ-ом повезано је са тешким компромисима, укључујући управљање токсичношћу и уклањањем виремије. Ако одобри, марибавир ће имати потенцијал да редефинише третман ватросталног ЦМВ након трансплантације, без обзира на резистенцију.

марибавир НДА заснован је на кључном испитивању фазе 3 ТАК-620-303 (СОЛСТИЦЕ, НЦТ02931539), чији су главни резултати објављени на Конференцији о трансплантацији и ћелијској терапији (ТЦТ) 2021. у фебруару ове године, а резултати анализе подгрупа су објављено у марту ове године 2021. Најављено на 47. годишњем састанку Европског друштва за трансплантацију крви и сржи (ЕБМТ). Главни резултати показују да марибавир има супериорну ефикасност у поређењу са конвенционалном антивирусном терапијом (ИАТ), достижући примарне и кључне секундарне крајње тачке студије. Поред тога, марибавир има нижу токсичност повезану са лечењем у поређењу са конвенционалним антивирусним третманима. Резултати анализе подгрупа подржавају резултате ефикасности у целој насумичној популацији.

Оби Умех, доктор медицине, потпредседник компаније Такеда и шеф глобалног пројекта марибавир, рекао је: „ЦМВ је једна од најчешћих вирусних инфекција код прималаца трансплантата. Тренутно су могућности за антивирусно лечење ограничене. Лекари морају бити опрезни између уклањања вируса и управљања нежељеним ефектима. Равнотежа, која може утицати на негу пацијента и резултате трансплантације. Прихватање НДА од стране ФДА важна је прекретница за напредак пројекта марибавир. Ако одобри, марибавир има потенцијал да промени пејзаж третмана ЦМВ након трансплантације. ГГ куот;

молекуларна структура марибавира

Студија ТАК-620-303 спроводи се на примаоцима трансплантација ватросталних, са или без инфекције / болести резистенције на лекове (Р / Р) цитомегаловирусом (ЦМВ), а антивирусни лек ТАК-620 (марибавир) ће се проучавати. ) И конвенционални антивирусни лекови (упоређен је третман који је одредио истражитељ [ИАТ], комбинација једног или више следећих лекова: ганцикловир [ганцикловир], валганцикловир [валганцикловир], фоскарнет [фоскарнет], западни Дофовир [цидофовир]). . Примарна крајња тачка студије је стопа клиренса ЦМВ виремије потврђена у 8. недељи лечења (крај периода лечења), а кључна секундарна крајња тачка је стопа клиренса ЦМВ и контрола симптома одржана до 16. недеље.

Резултати студије из читаве популације испитивања показали су да је марибавир био супериорнији од конвенционалне антивирусне терапије у погледу стопе клиренса ЦМВ виремије у 8. недељи студије. Конкретно: у осмој недељи студије, међу примаоцима трансплантата који су примали антивирусну терапију, са или без резистенције на лек (Р / Р), ЦМВ болест / инфекција, проценат пацијената који су постигли потврђени клиренс ЦМВ виремије, Група за лечење марибавиром (55,7%, н=131/235) је више него двоструко већа од конвенционалне групе за лечење (23,9%, н=28/117) (прилагођена разлика [95% ИЗ]: 32,8% [22,8-42,7]; п ГГ лт; 0,001 ).

Подаци анализе подгрупе показали су да је међу примаоцима трансплантата потврђено да су ЦМВ инфекције отпорне на генотип на основном прегледу, проценат пацијената који су постигли потврђени клиренс ЦМВ виремије у 8. недељи студије (на крају периода лечења ), лечени марибавиром Група (62,8%, 76/121) била је више од 3 пута већа од групе која је лечена ИАТ (20,3%, 14/69) (прилагођена разлика [95% ЦИ]: 44,1% [31,3, 56,9]).

У овој студији, примаоци трансплантата лечени марибавиром показали су нижу инциденцу токсичности повезане са лечењем, које су честе у конвенционалној антивирусној терапији. Конкретно, примаоци трансплантата лечени марибавиром имали су нижу инциденцију неутропеније повезане са лечењем у поређењу са примаоцима трансплантата лечених валганцикловиром / ганцикловиром (1,7% [4/234] наспрам 25% [14/56]), у поређењу са примаоцима трансплантираних лечених фоскарнетом , учесталост лечења повезане са акутном повредом бубрега је нижа (1,7% [4/234] наспрам 19,1 [9/47]). Инциденција нежељених догађаја (ТЕАЕ) током било ког нивоа лечења у групи са марибавиром и у конвенционалној групи је износила 97,4% (228/234), односно 91,4% (106/116). Најчешћи ТЕАЕ у групи са марибавиром били су дисгевзија (35,9%, 84/234), мучнина (8,5%, 20/234) и повраћање (7,7%). Инциденција ТЕАЕ у групи са марибавиром и у конвенционалној групи која је довела до прекида узимања испитиваног лека износила је 13,2% (31/234) и 31,9% (37/116). Било је 2 смртних случајева због озбиљних ТЕАЕ повезаних са лечењем (по 1 у свакој леченој групи).

Цитомегаловирус (ЦМВ) је бета херпес вирус који обично зарази људе; 40% -100% одрасле популације има серолошке доказе о претходној инфекцији. ЦМВ је обично латентна и асимптоматска у телу, али се може поново активирати током имуносупресије. Појединци са компромитованим имунолошким системом могу развити озбиљне болести, укључујући пацијенте који примају имуносупресивна средства повезана са различитим трансплантацијама, попут трансплантације хематопоетских ћелија (ХЦТ) или трансплантације чврстих органа (СОТ). Међу процењених 200.000 трансплантација одраслих сваке године, ЦМВ је једна од најчешћих вирусних инфекција код прималаца трансплантата. Процењена инциденција код прималаца СОТ трансплантата је 16-56%, а инциденца код прималаца ХЦТ трансплантата је 30-70%. Код прималаца трансплантација, реактивација ЦМВ може довести до озбиљних последица, укључујући губитак пресађених органа, ау екстремним случајевима може бити фатална. Постојеће терапије за лечење ЦМВ инфекције након трансплантације могу да покажу озбиљне нежељене ефекте, захтевају прилагођавање дозе или не успевају да адекватно инхибирају репликацију вируса. Поред тога, постојеће терапије могу захтевати или продужити хоспитализацију због примене.

Марибавир припада класи лекова названих бензимидазол нуклеозиди, који могу циљати да инхибирају УЛ97 протеин киназу ЦМВ, чиме потенцијално утичу на неколико кључних процеса репликације ЦМВ, укључујући репликацију вирусне ДНК, експресију вирусних гена, инкапсидацију и зрелу превлаку. из језгра заражене ћелије.

Марибавир је орална биорасположива антивирусна терапија, која је тренутно у фази клиничког развоја ИИИ, процењујући трансплантацију крвотворних матичних ћелија (ХСЦТ) или чврсте органе који су праћени ЦМВ инфекцијом и који су отпорни или отпорни на постојеће стандардне ЦМВ терапијске лекове. Терапијски потенцијал у трансплантацији ( СОТ) примаоци. Тренутно ниједна земља није одобрила марибавир. У Сједињеним Државама и Европској унији, марибавир је добио ознаку лека сирота (ОДД) за лечење клинички озбиљне ЦМВ виремије у високо ризичним групама пацијената и за лечење ЦМВ болести код имунокомпромитованих пацијената. У Сједињеним Државама, марибавир је такође добио пробојну ознаку лека (БТД) за примаоце трансплантата за лечење ЦМВ инфекција које су отпорне или отпорне на претходне терапије. У Кини је марибавир добио подразумевану дозволу за клиничка испитивања у априлу 2020. године, а индикације његовог развоја су: за лечење ЦМВ инфекција или болести.