Америчка ФДА прихвата нову генерацију инхибитора ПИ3Кδ / нову комбинацију моноклонских антитела ЦД20 (умбралисиб + Уконик)!

ТГ Тхерапеутицс је биофармацеутска компанија посвећена развоју иновативних терапија за болести посредоване Б ћелијама. Недавно је компанија објавила да је америчка Управа за храну и лекове (ФДА) прихватила захтев за издавање дозволе за биолошка средства (БЛА) за ублитуксимаб, у комбинацији са Уконик (бумбралиси) (У2 програм), за лечење хроничне лимфоцитне леукемије (ЦЛЛ) и малих ћелије Пацијенти са лимфомом (СЛЛ). ФДА је одредила [ГГ] „Закон о накнадама за кориснике лекова на рецепт [ГГ]“; (ПДУФА) циљни датум 25. март 2022. ФДА је такође обавестила компанију да тренутно не планира да сазове састанак саветодавног одбора ради разговора о овој пријави.

Ако се одобри, режим У2 обезбедиће нови режим без хемотерапије за пацијенте са релапсом / ватросталним (леченим) ЦЛЛ / СЛЛ који претходно нису лечени (почетни третман) и претходно су лечени. У У2 протоколу, ублитукимаб је ново гликоинжењерско анти-ЦД20 моноклонско антитело које циља јединствени епитоп ЦД20 антигена на зрелим Б лимфоцитима. Уконик је орални инхибитор нове генерације ПИ3Кδ једном дневно, који јединствено инхибира ЦК1-ε, што му може омогућити да превазиђе неке проблеме толеранције повезане са инхибитором ПИ3Кδ прве генерације.

У фебруару 2021. године, Уконик (умбралисиб, таблете од 200 мг) добио је убрзано одобрење америчке ФДА за лечење: (1) пацијената који су примили најмање једну врсту релапса или рефрактарног лимфома маргиналне зоне (МЗЛ) на основу анти-ЦД20 режим (2) Одрасли пацијенти са релапсом или рефрактарним фоликуларним лимфомом (ФЛ) који су примили најмање 3 системске терапије. У погледу лекова, препоручена доза Уконик-а је 800 мг (4 таблете), узима се једном дневно орално са храном.

Вреди напоменути да је Уконик прва и једина орална, једном дневно, фосфоинозитид-3-киназа δ (ПИ3К-δ) и казеин киназа 1, одобрена за лечење релапса / ватросталних МЗЛ и ФЛ. -ε (ЦК1-ε) двоструки инхибитор.

У2 БЛА заснован је на позитивним резултатима глобалног испитивања фазе ИИИ УНИТИ-ЦЛЛ. Испитивање је спроведено код пацијената са претходно нелеченом (почетно лечење) и релапсом / ватросталном (леченом) хроничном лимфоцитном леукемијом (ЦЛЛ). Проценила је ефикасност и безбедност режима У2 и упоредила га са обинутузумаб + хлорамбуцилом. Упоређена је шема (О + Цхл). Испитивање је изведено у складу са споразумом о посебној евалуацији програма (СПА) постигнутим са ФДА.

Детаљни подаци о испитивању најављени су на годишњем састанку Америчког друштва за хематологију (АСХ) у децембру 2020. Резултати су показали да је испитивање достигло примарну крајњу тачку: Према процени независног одбора за преглед (ИРЦ), медијана праћења од 36,7 месеци, у поређењу са групом за лечење О + Цхл, група за лечење У2 имала је статистички значајно преживљавање без прогресије болести (ПФС) Значајно побољшање у значају (медијан ПФС: 31,9 месеца наспрам 17,9 месеци; ХР=0,546; п [ГГ] лт; 0,0001).

Посебно вреди напоменути да је побољшање ПФС режима У2 у поређењу са режимом О + Цхл било доследно у свим тестираним подгрупама, укључујући новолечене пацијенте (медијан ПФС: 38,5 месеци наспрам 26,1 месеца, ХР=0,482 ) И рецидивирани / ватростални пацијенти (медијан ПФС: 19,5 месеци наспрам 12,9 месеци, ХР=0,601).

Поред тога, укупна стопа одговора (ОРР) У2 групе била је знатно виша од оне О + Цхл групе (ОРР: 83,3% вс 68,7%; п [ГГ] лт; 0,001). Што се тиче безбедности, за У2 групу, када је средње време излагања лечењу 21 месец, тежина већине нежељених догађаја (АЕ) је степен 1 ​​или 2 и релативно је између равнотеже новопечених и лечених пацијената.

Хронична лимфоцитна леукемија (ЦЛЛ) је најчешћи тип леукемије одраслих. Процењује се да ће 2020. године у свету бити дијагностиковано 45.000 нових случајева КЛЛ. Иако симптоми и знаци ЦЛЛ могу нестати неко време након почетног лечења, болест се сматра неизлечивом и многим пацијентима ће бити потребан додатни третман због рецидива малигних ћелија.

Ублитукимаб је нова врста гликоинжењерског анти-ЦД20 моноклонског антитела које циља јединствени епитоп ЦД20 антигена на зрелим Б лимфоцитима. Овај епитоп се разликује од многих ЦД20 моноклонских антитела која су тренутно на тржишту, укључујући офатумумаб, окрелизумаб / ритуксимаб, обинутузумаб (ГА101). Тренутно је ублитукимаб у фази ИИИ клиничког развоја за лечење ЦЛЛ и мултипле склерозе (МС).

Умбралисиб је инхибитор двоструког дејства ПИ3Кδ и ЦК-1ε, што му може омогућити да превазиђе неке проблеме толеранције повезане са првом генерацијом инхибитора ПИ3Кδ. Фосфатидилинозитол-3 киназа (ПИ3К) је класа ензима који су укључени у ћелијску пролиферацију и преживљавање, диференцијацију ћелија, унутарћелијски транспорт и имунитет и друге ћелијске функције. ПИ3К има четири подтипа (α, β, δ и γ), међу којима је δ подтип снажно изражен у ћелијама хематопоетског порекла и често је повезан са лимфомом повезаним са Б ћелијама.

Умбрасиб има наномоларну снагу за делта подтип ПИ3К и има високу селективност за алфа, бета и гама подтипове. Умбралисиб такође јединствено инхибира казеин киназу 1-ε (ЦК1-ε), која може имати директан ефекат против рака, а такође може модулирати активност Т ћелија повезаних са имунолошки посредованим нежељеним догађајима примећеним у претходним инхибиторима ПИ3К.

Тренутно одобрени инхибитори ПИ3Кδ повезани су са аутоимуно посредованом токсичношћу, као што су токсичност за јетру, плућна токсичност и колитис. У поређењу са одобреним инхибиторима ПИ3К, специфична разлика умбралисиба, његов јединствени инхибиторни ефекат на ЦК1-ε и његова јединствена и патентирана хемијска структура могу имати различите карактеристике у класи инхибитора ПИ3К.