Америчка ФДА одобрила је Амген Лумакрас: прва светска циљана терапија КРАС

Амген (АМГЕН) је недавно објавио да је америчка Управа за храну и лекове (ФДА) одобрила циљани лек против рака Лумакрас (соторасиб, АМГ 510), који је инхибитор КРАСГ12Ц за лечење најмање једног који је претходно примио системску терапију и Метода испитивања коју је одобрила ФДА потврдила је присуство мутација КРАС Г12Ц, локално узнапредовалог или метастатског не-ћелијског карцинома плућа (НСЦЛЦ) код одраслих пацијената. Лумакрас добија убрзано одобрење на основу података о укупној стопи одговора (ОРР) и трајању одговора (ДоР), а даље одобрење за ову индикацију зависиће од верификације и описа клиничких користи у потврдним клиничким испитивањима.

Вреди напоменути да је Лумакрас прва КРАС циљана терапија одобрена након скоро 40 година истраживања. То је прва и једина мета која је одобрена за лечење локално напредних или метастатских НСЦЛЦ пацијената са КРАС Г12Ц мутацијама. На терапију. Сваке године у свету има 2,2 милиона новооткривених случајева рака плућа, а НСЦЛЦ чини приближно 84%. КРАС мутације чине око 25% НСЦЛЦ мутација; међу њима је КРАС Г12Ц једна од најчешћих мутација покретача у НСЦЛЦ и сада је постала [ГГ] куот; другабле [ГГ] куот; мета. У Сједињеним Државама, приближно 13% нескулозних пацијената са НСЦЛЦ носи мутацију КРАС Г12Ц.

Активни фармацеутски састојак Лумакраса је соторасиб, који је први инхибитор КРАС Г12Ц који је ушао у клинички развој. Почетком децембра 2020. године, америчка ФДА одобрила је соторасиб пробојну квалификацију за лекове (БТД) и онколошку квалификацију у реалном времену (РТОР). Крајем јануара 2021. године, соторасиб је од стране Центра за процену лекова (ЦДЕ) Националне управе за медицинске производе (НМПА) Кине добио квалификацију за лек за продорну терапију. Ово је први пут да је Амген предао [ГГ] пробојну терапију [ГГ] куот; захтев за сертификацију у Кини, а уједно је и први [ГГ] „лек за продорну терапију [ГГ]“; захтев за сертификацију пошто је постигла стратешку сарадњу са БеиГене-ом.

Док је одобравао Лумакрас, ФДА је такође одобрила два пратећа дијагностичка производа КИАГЕН тхерасцреен КРАС РГК ПЦР комплет (КИАГЕН ГмбХ) и Гуардант360 ЦДк (Гуардант Хеалтх). Производи КИАГЕН ГмбХ [ГГ] # 39 откривају туморска ткива, а производи Гуардант Хеалтх [ГГ] # 39; користе се за откривање узорака плазме како би се утврдило да ли је Лумакрас погодан за лечење пацијената. Ако мутација није откривена у узорку плазме, треба тестирати тумор пацијента [ГГ] # 39;

Давид М. Реесе, извршни потпредседник за истраживање и развој у Амген-у, рекао је: „ФДА-ово одобрење Лумакрас-а представља прекретницу за пацијенте који немају мале ћелије карцинома плућа са КРАС Г12Ц мутацијама. Циљана терапија за мутације које је раније било тешко предвидети. КРАС изазива истраживаче рака већ више од 40 година, и многи људи сматрају да је то [ГГ] незаменљиво. [ГГ] куот; За научнике Амген-а и истраживаче клиничких испитивања, пројекат развоја Лумакрас-а трка је против рака. Од првог пацијента који је узимао лек до тренутног одобрења америчких прописа, они су успешно донели овај нови лек пацијентима за мање од 3 године. [ГГ] куот;

Главни истражитељ Боб Т.Ли из Мемориал Слоан Кеттеринг Цанцер Центер рекао је: [ГГ] куот; Лумакрас представља пробој у онкологији и промениће модел лечења КРАС Г12Ц мутација позитивних пацијената са НСЦЛЦ. Прогноза НСЦЛЦ пацијената који су напредовали након што су примили прву линију лечења Лоша, са ограниченим могућностима лечења. Лумакрас је прва КРАС циљана терапија која је одобрена након скоро 40 година истраживања и пружит ће овим пацијентима нову опцију. [ГГ] куот;

Ово одобрење се заснива на позитивним резултатима кохорте пацијената са напредним НСЦЛЦ у фази ИИ ЦодеБреаК 100 студије. Ова студија је највеће клиничко испитивање икад спроведено на популацији пацијената који носе КРАС Г12Ц. Подаци из кохорте од 124 пацијента са КРАС Г12Ц мутацијом позитивним НСЦЛЦ који су подвргнути имунотерапији и / или прогресији хемотерапије показују да Лумакрас има добру ефикасност и подношљивост.

У овој кохорти, објективна стопа одговора (ОРР, удео пацијената са смањењем величине тумора ≥ 30%) оралних 960 мг Лумакраса једном дневно била је 36% (95% ЦИ: 28-45), 81% (95% ЦИ) : 73- 87) пацијената постигло је контролу болести (удео пацијената који су постигли потпуну ремисију, делимичну ремисију и стабилну болест дуже од 3 месеца). Медијан трајања одговора (ДоР) био је 10 месеци. Најчешће нежељене реакције (≥20%) биле су дијареја, мишићно-скелетни бол, мучнина, умор, токсичност за јетру и кашаљ. Девет посто пацијената искусило је нежељене реакције које су довеле до трајног укидања лека.

Раније најављена истраживачка анализа такође је показала да Лумакрас [ГГ] # 39; подстицајни туморски одговор примећен је у низу подгрупа биомаркера, укључујући пацијенте са негативним или ниским нивоом експресије ПД-Л1 и пацијенте са мутацијама СТК11. Ова ко-мутација повезана је са лошом прогнозом пацијената са НСЦЛЦ који примају инхибиторе контролне тачке и хемотерапију.

Тренутно Амген спроводи глобалну фазу 3 рандомизирану, позитивно контролисану студију (ЦодеБреаК 200) како би упоредио Лумакрас са хемотерапијом доцетакселом код пацијената са КРАС Г12Ц мутантом НСЦЛЦ.

хемијска структура соторасиба (АМГ510)

КРАС Г12Ц је најчешћа КРАС мутација у НСЦЛЦ. У Сједињеним Државама, око 13% пацијената са НСЦЛЦ аденокарциномом има мутације КРАС Г12Ц, а око 25.000 нових пацијената сваке године има дијагнозу НСЦЛЦ са КРАС Г12Ц мутацијама. За пацијенте са КРАС Г12Ц мутантом НСЦЛЦ који нису успели у лечењу прве линије, могућности лечења су веома ограничене и постоје врло високе незадовољене медицинске потребе. За друге мутиране КРАС Г12Ц мутиране НСЦЛЦ пацијенте, тренутни ефекат лечења није идеалан, стопа ремисије је 9-18%, а средње преживљавање без прогресије болести (ПФС) је само око 4 месеца.

КРАС је један од првих откривених онкогена. Његове мутације су присутне у приближно једној четвртини људских тумора. То је један од најјаснијих циљева у пољу развоја онколошких лекова. На жалост, упркос обећавајућим изгледима, КРАС већ дуго није био у могућности да освоји. То је зато што је протеин безобличне, готово сферне структуре без очигледних места везивања и тешко је синтетизовати циљано место везивања. И инхибирају активно једињење. Ово такође чини КРАС синонимом за [ГГ] „неспособан да дрогира [ГГ]“; циљ у пољу истраживања и развоја онколошких лекова.

Соторасиб (АМГ 510) је један од првих инхибитора малих молекула који је успешно циљао КРАС и ушао у клинички развој човека. Може циљати протеин КРАС који носи Г12Ц мутацију. Соторасиб специфично и неповратно инхибира своју пролиферацијску активност закључавањем Г12Ц мутираног КРАС протеина у неактивном стању везивања за ГДП.

Развојем соторасиба, Амген је предузео један од најтежих изазова у истраживању рака у последњих 40 година. Соторасиб је први инхибитор КРАСГ12Ц који је ушао у клинику. Тренутно се ЦодеБреаК, најобимнији клинички пројекат, истражује у 10 комбинација лекова на 4 континента широм света. За нешто више од 2 године, пројекат ЦодеБреаК такође је успоставио најдубљи скуп клиничких података и спровео истраживање на више од 800 пацијената са 13 врста тумора.