Ћелијско истраживање: Развили нову генерацију високо ефикасних, нискотоксичних пролекова ИЛ-15 са ограничењем тумора

Целл Ресеарцх објавио је на интернету истраживачки рад Тумор-условни про-цитокин реактивира антитуморски имунитет са ограниченом токсичношћу, што су довршили Пенг Хуа, истраживач на Институту за биофизику Кинеске академије наука, и Фу Иангкин, професор на југозападном медицинском центру Универзитета у Тексасу. Истраживање и развој нове генерације високо ефикасних, нискотоксичних пролекова ИЛ-15 са туморским ограничењем.

Тренутно се већина имунотерапије тумора фокусира на блокирање имуносупресивних сигнала или активирање имуностимулационих сигнала. Међутим, озбиљна токсичност повезана с лијечењем и лоша контрола тумора узрокована циљаном дистрибуцијом без тумора ограничавају клиничку примјену имунотерапије. ИЛ-2 је плеиотропни цитокин који може проширити Т ћелије и НК ћелије. ИЛ-2 такође може активирати имуносупресивне Т ћелије (Регулаторне Т ћелије, Трег), изазвати смрт ефективних Т ћелија (АУЦД индукована ћелијска смрт, АИЦД), стимулисати васкуларне ендотелне ћелије и произвести озбиљне нуспојаве, па се није примењивао клинички. У поређењу са ИЛ-2, ИЛ-15 има следеће предности у лечењу тумора: ИЛ-15 може да избегне ћелијску смрт изазвану активацијом и индукује производњу и стационарну пролиферацију дуговечнијих меморијских Т ћелија; ИЛ-15 неће проширити Повећање Трег ћелија; ИЛ-15 не делује на васкуларне ендотелне ћелије и изазива системске нежељене ефекте. Стога је ИЛ-15 тренутно потенцијални цитокин за имунотерапију тумора. Међутим, рецептори ИЛ-15 су широко експримирани у периферним ткивима, а ињекција ИЛ-15 може изазвати токсичне нуспојаве и ограничити терапеутски ефекат тумора. На основу имуномодулаторне активности ИЛ-15, истраживачи су први пут осмислили високо ефикасан и нискотоксичан антитуморски пролек-про-ИЛ-15. Истраживачи су повезали ванћелијски домен ИЛ-15Рβ са Н-крајем ИЛ-15 преко супстратног полипептида протеазе-14 металне матрице (који је високо изражен у туморским ткивима, а низак у нормалним ткивима) ради реверзибилности. За блокирање активности ИЛ-15. Про-ИЛ-15 је у затвореном стању на периферији како би се избегло ослобађање активности и изазвало токсичност; када лек уђе у туморско ткиво, високо изражена металопротеиназа-14 у тумору се свари и цепа сегмент пептида који се повезује, ослобађа активност ИЛ-15 и активира реакцију антитуморског имунитета.

Про-ИЛ-15 смањује системску токсичност блокирањем активације и експанзије периферних НК ћелија и Т ћелија, али задржава ефикасну антитуморску способност. Антитуморски ефекат Про-ИЛ-15 зависи од ЦД8+ Т ћелија и ефекторског молекула ИФН-γ инхерентно присутног у тумору. Третман про-ИЛ-15 значајно повећава Т ћелије сличне матичним ћелијама ТЦФ1+Тим-3-ЦД8+ Т у туморским ткивима и помаже у превазилажењу толеранције на блокаду имунолошких контролних тачака (ИЦБ). Осим тога, у [ГГ] хладно [ГГ] туморски модел са мањом инфилтрацијом имуних ћелија, као што је ТУБО, про-ИЛ-15 у комбинацији са циљаном терапијом инхибитором тирозин киназе (ТКИ) производи синергистички антитуморски терапеутски ефекат, указујући да про-ИЛ-15 помаже у превазилажењу резистенције на циљану терапију. Ово истраживање ће решити проблем великих токсичних и нуспојава које се јављају у клиничкој примени цитокина, и има важан водећи значај за превазилажење имунолошке контролне тачке која блокира толеранцију на лечење и побољшава ефикасност циљаних лекова.