Под-часопис Натуре: Инхибитори ПИ3К ускоро ће изазвати велику епидемију

Фосфатидилиноситол 3-киназа (ПИ3К) је широко активирана код карцинома и имунолошких поремећаја, што је навело људе да се посвете развоју терапијских инхибитора ПИ3К. Иако постоје проблеми као што су слаба толеранција на лекове и резистенција на лекове, неки инхибитори ПИ3К су одобрени за стављање у промет, а десетине подтипова селективних и појединачних инхибитора пан-ПИ3К су у фази клиничког развоја. Очекује се да ће их у будућности бити још. Лансирано је више инхибитора ПИ3К. Предвиђамо да ће поље инхибитора ПИ3К ускоро изазвати велику експлозију, а очекује се да ће се на тржиште лансирати блоцкбустер лекови.

Под-часопис Натуре објавио је преглед истраживања инхибитора ПИ3К, упоредио важне налазе у клиничким истраживањима како би промовисао даљу примену инхибитора ПИ3Кα и ПИ3Кδ и резимирао лекције и будуће могућности у овој области. Осим што циљају на ћелије рака, нови докази показују потенцијал инхибитора ПИ3К у имунотерапији рака. Овај чланак даје преглед важних налаза у клиничким истраживањима ради промовисања даље примене инхибитора ПИ3Кα и ПИ3Кδ, и резимира лекције и будуће могућности у овој области.

Фосфатидилиноситид 3-киназе (ПИ3К) је унутарћелијска фосфатидилинозитол киназа која има активност фосфатидилиноситол киназе, као и активност серин/треонин (Сер/Тхр) киназе.

ПИ3К се може поделити у три категорије, од којих је највише проучавана И тип ПИ3К. Овај тип ПИ3К је хетеродимер који се састоји од регулаторне подјединице п85 и каталитичке подјединице п110 (кодиране геном ПИК3ЦА). Постоје четири врсте каталитичких подјединица: α, β, δ и γ. Међу њима, α, β и δ одговарају регулаторним подјединицама п85α, п85β или п55; и γ одговарају регулаторним подјединицама п101 и п84/87. Регулаторна подјединица има СХ2 домен, који може препознати унутарћелијски киназни домен РТК и покренути активацију каталитичке подјединице п110.

У студијама модела ин витро и ксенографта тумора, откривено је да инхибитори ПИ3К имају анти-пролиферативни ефекат на ћелије рака, а не цитотоксичност; међутим, не може се искључити могућност да инхибитори ПИ3К могу утицати на ћелије тумора и туморску строму, ангиогенезу и имунолошки систем. Комбиновани ефекат изазива смрт ћелија рака.

Нови докази показују да инхибиторима ПИ3К није потребна континуирана примена. Повремена примена се не само боље подноси, већ може бити и ефикаснија као метода против рака.

Толеранција инхибитора ПИ3К и даље је проблем. Нежељени догађаји укључују хипергликемију, дијареју, имунолошку токсичност и инфекцију. Побољшање селективности ПИ3К изомера биће кључ за даљи развој таквих инхибитора.

За инхибиторе ПИ3Кα, кључни развој догађаја биће одређивање толерантнијих доза лекова на основу комбиноване терапије ради повећања осетљивости рака дојке.

Биолошка функција ПИ3Кδ је сложенија него што се очекивало. Инхибиција ПИ3Кδ ин виво док се посматра феномен имунолошке активације и имуносупресије, што представља изазов за дуготрајну инхибицију ПИ3Кδ за лечење упале и аутоимуних болести. Тренутно није потпуно јасно да ли су ове нежељене реакције узроковане једињењима која инхибирају друге подтипове ПИ3К, попут ПИ3Кγ.

Тренутно се инхибитори ПИ3Кδ углавном користе у лечењу различитих врста рака, укључујући малигнитете Б-ћелија и солидне туморе. Потврђена је функција ПИ3Кδ у малигностима Б-ћелија, али због своје токсичности, инхибитори ПИ3Кδ су позиционирани као опција лечења за друге нове лекове и/или неуспехе хемотерапије.

Узбудљив резултат студије код пацијената са ХЛЛ је да прекиди лечења узроковани нежељеним догађајима нису имали негативан утицај на клинички утицај, и заправо су побољшали опште преживљавање. Нагађамо да су барем неки нежељени догађаји знакови изазивања имунолошких одговора домаћина, који се могу користити као антитуморски имунолошки ефекти.