Моћни КИТ инхибитор Аивакит пријавио се за нову индикацију у САД-у, а ЦСтоне Пхармацеутицалс га је развио у Кини!

Блуепринт Медицинес, партнер компаније ЦСтоне, је компанија за прецизну медицину специјализована за генетски дефинисани рак, ретке болести и имунотерапију карцинома. Недавно је компанија објавила да је поднела додатну нову пријаву лека (сНДА) за циљани лек против рака Аивакит (авапритиниб) америчкој Управи за храну и лекове (ФДА) за лечење напредне системске мастоцитозе (СМ) код одраслих пацијената. Аивакит је моћан и селективан инхибитор КИТ-а за мутацију Д816В (главни покретач СМ) и тренутно се развија за лечење напредних и не-напредних СМ.

Нацрт је затражио приоритетно преиспитивање сНДА, а уколико буде одобрен, очекује се да се његов циклус прегледа скрати на 6 месеци. ФДА има 60-дневни период прегледа подношења како би утврдио да ли је сНДА потпун и прихватљив за подношење. Претходно је ФДА одобрила Аивакит-у продорну ознаку лека (БТД) за лечење узнапредовалог СМ, укључујући: агресивни СМ (АСМ), СМ са сродним хематолошким туморима (СМ-АХН) и леукемију мастоцита (МЦЛ).

Блуепринт Р ГГ амп; Д Председник др Фоуад Намоуни, рекао је: ГГ куот; Данас је примена ГГ # 39 важан корак ка нашем циљу. Циљ нам је да Аивакит приближимо пацијентима са узнапредовалом СМ, која је исцрпљујућа и по живот опасна ретка болест. . Наша апликација се заснива на без преседана клиничких података у пољу СМ болести, који показују да су пацијенти лечени Аивакитом постигли високу укупну стопу одговора (ОРР) и потпуну стопу одговора (ЦР) и продужено преживљавање Лек се добро подноси. Радујемо се блиској сарадњи са америчком ФДА током периода разматрања како бисмо покренули први прецизан третман за основни узрок СМ. ГГ куот;

СМ је ретка и исцрпљујућа болест. Готово сви пацијенти су узроковани мутацијом КИТ Д816В. Неконтролисана пролиферација и активирање мастоцита може довести до компликација опасних по живот. Међу напредним СМ подтиповима, медијан укупног преживљавања (ОС) агресивног СМ (АСМ) је око 3,5 године, а медијана ОС СМ са сродним хематолошким туморима (СМ-АХН) је око 2 године. Маст ћелија Медијан ОС за леукемију (МЦЛ) је мањи од 6 месеци. Аивакит је прецизна терапија за СМ и једини је високо потентни инхибитор КИТ Д816В који је клинички доказан код СМ.

Тренутно не постоји одобрени третман који селективно инхибира КИТ Д816В мутацију. Инхибитор мулти-киназе мидостаурин је одобрен за лечење узнапредовалог СМ. Према ИВГ стандарду, ОРР је 28%. ОРР се дефинише као потпуна ремисија, делимична ремисија или клиничко побољшање.

У септембру ове године, Блуепринт је објавио позитивне врхунске резултате клиничких испитивања фазе И ЕКСПЛОРЕР и фазе ИИ ПАТХФИНДЕР која процењују Аивакит код пацијената са напредном СМ. У складу са претходно пријављеним резултатима испитивања ЕКСПЛОРЕР, наглашава трансформативне ефекте које показује Аивакит: оптерећење мастоцита пацијената је значајно смањено, показујући високу укупну стопу одговора (ОРР: 75%) и укупну стопу одговора (ЦР), свеукупно период преживљавања (ОС) је знатно дужи од историјских резултата. У овој студији, Аивакит се генерално добро подноси, а сигурност од 200 мг једном дневно (КД) показује побољшање.

Подаци о испитивањима ЕКСПЛОРЕР-а и ПИОНЕЕР-а:

У ова два испитивања, 85 пацијената је процењено на ефикасност према модификованом ИВГ-МРТ-ЕЦНМ стандарду (ИВГ стандард), укључујући 44 пацијента лечених почетном дозом од 200 мг једном дневно (КД). Рок за пријаву најбољих резултата: суђење ЕКСПЛОРЕР је 27. маја 2020. године, суђење ПХТХФИНДЕР 23. јуна 2020. године, а процена ублажавања коју је прегледао центар биће завршена у септембру 2020. године. Крајња тачка регистрације заснива се на централном прегледу целокупног стопа одговора (ОРР) и трајање одговора (ДОР). ОРР се дефинише као потпуна ремисија, делимична ремисија или клиничко побољшање потпуног или делимичног опоравка броја периферне крви (ЦР / ЦРх). Сви пријављени клинички одговори су потврђени.

У испитивању ЕКСПЛОРЕР, 53 пацијента се могло проценити на основу ремисије, средње време праћења било је 27,3 месеца, ОРР је био 76% (95% ЦИ: 62%, 86%) и 36% пацијената постигнут ЦР / ЦРх. Медијан ДОР-а био је 38,3 месеца (95% ЦИ: 21,7 месеца, НЕ). Не може се проценити медијана ОС (95% ЦИ: 46,9 месеци, НЕ).

Пре-прецизирана привремена анализа испитивања ПХТХФИНДЕР показала је да се 32 пацијента могу проценити на ремисију, са средњим временом праћења од 10,4 месеца, ОРР-ом од 75% (95% ЦИ: 57%, 89%) и 19 % пацијената је постигло ЦР / ЦРх. Поред тога, подаци су показали да се олакшање током времена наставило продубљивати, брзином у складу са испитивањем ЕКСПЛОРЕР. Медијан ДОР-а није процењив (95% ЦИ: НЕ, НЕ), а ОС није процењен због времена уписа пацијената у испитивање ПХТХФИНДЕР. Врхунски резултати испитивања ПХТХФИНДЕР заснивају се на унапред планираној анализи за процену супериорности Аивакита и претходно пријављеног ОРР (28%) инхибитора мулти-киназе мидостаурина на основу ИВГ критеријума. Привремена анализа достигла је примарну крајњу тачку (п=0,0000000016).

У обједињеној анализи ефикасности из дозне групе од 200 мг КД, 44 пацијента би могло да се процени на ефикасност. Средње време праћења било је 10,4 месеца. У овој групи је ОРР износио 68%, а 18% пацијената је постигло ЦР / ЦРх.

Подаци о безбедности били су у складу са претходно пријављеним резултатима и нису примећени нови сигнали. Аивакит се генерално добро подноси, а већина нежељених догађаја (АЕ) пријављује се као степен 1 ​​или 2. У испитивањима ЕКСПЛОРЕР и ПХТХФИНДЕР, Аивакит је показао да је у поређењу са свим дозама подношљивост побољшана са почетном дозом од 200 мг КД. У ова два испитивања, 8,1% пацијената је прекинуло употребу Аивакита због нежељених догађаја повезаних са лечењем (ТРАЕ).

Резултати претходно пријављеног испитивања ЕКСПЛОРЕР показали су да се постојећа тешка тромбоцитопенија (према проценама Блуепринт Медицинес-а јавља код приближно 10% -15% пацијената са узнапредовалом СМ) и да је почетна доза од 300 мг КД или већа интракранијално крварење ( ИЦБ) Фактори ризика. На основу ових података, Блуепринт Лекови су спровели смернице за управљање лечењем у испитивањима ЕКСПЛОРЕР и ПАТХФИНДЕР, укључујући критеријуме за изузеће за постојећу тешку тромбоцитопенију, рутинско праћење тромбоцита и смернице за прекид дозе за озбиљну тромбоцитопенију. Од 76 испитиваних пацијената ЕКСПЛОРЕР и ПАТХФИНДЕР без постојеће озбиљне тромбоцитопеније, 2 пацијента (2,6%) су имала ИЦБ догађај. Два нежељена догађаја била су и степен 1 ​​и асимптоматска. Ови подаци о безбедности потврђују клинички утицај смерница за лечење.

Активни фармацеутски састојак Аивакита је авапритиниб, који може селективно и снажно инхибирати КИТ и ПДГФРА мутиране киназе. Лек је инхибитор типа И дизајниран да циља активну киназну конформацију; све онкогене киназе сигнализирају кроз ову конформацију. Показало се да авапритиниб има широки инхибиторни ефекат на мутације КИТ-а и ПДГФРА повезане са ГИСТ-ом, укључујући снажну активност против активационих мутација петље повезане са резистенцијом на тренутно одобрене терапије.

У поређењу са одобреним инхибиторима мулти-киназе, авапритиниб је знатно селективнији за КИТ и ПДГФРА од осталих киназа. Поред тога, авапритиниб је јединствено дизајниран да се селективно веже за КИТ мутацију Д816 и инхибира га, који је уобичајени покретач болести код приближно 95% пацијената са системском мастоцитозом (СМ). Претклиничке студије су показале да авапритиниб може снажно инхибирати КИТ Д816В са суб-наномоларном снагом и да има минималну активност ван циља.

Америчка ФДА одобрила је Аивакит у јануару 2020. године за лечење одраслих одраслих са ГСТ који се не могу ресетирати или метастазирати са мутацијама у ексону 18 гена рецептора фактора раста генерираног из тромбоцита (ПДГФРА) (укључујући мутацију ПДГФРА Д842В). Вреди напоменути да је Аивакит прва прецизна терапија одобрена за ГИСТ и први лек са високом активношћу против ГИСТ са мутацијом у егзону 18 гена ПДГФРА.

ЦСтоне Пхармацеутицалс постигао је ексклузивни споразум о сарадњи и лиценцирању са Блуепринт Медицинес и добио права на развој и комерцијализацију три кандидата за лекове, укључујући Аивакит у Великој Кини. У марту ове године, ЦСтоне Пхармацеутицалс најавила је подношење нове пријаве за списак лекова за авапритиниб на Тајвану у Кини. У априлу ове године, ЦСтоне Пхармацеутицалс најавила је да ће Национална управа за медицинске производе (НМПА) прихватити нову пријаву са списком лекова за авапритиниб, која покрива две индикације, и то: (1) За лечење алфа рецептора фактора раста добијеног из тромбоцита (ПДГФРА) ) Одрасли пацијенти са нересектабилним или метастатским ГИСТ-ом са мутацијама у ексону 18 (укључујући ПДГФРА Д842В мутацију); (2) Одрасли пацијенти са неопозивим или метастатским ГИСТ-ом четврте линије. Ово је прва нова апликација компаније ЦСтоне ГГ # 39 за прихватање лекова коју је прихватио НМПА, означавајући важан корак у комерцијалној трансформацији компаније ГГ # 39.