Америчка ФДА одобрава инхибитор РЕТ Гаврето за лечење РЕТ фузијски позитивног карцинома плућа

Партнер компаније ЦСтоне Пхармацеутицалс Блуепринт Медицинес недавно је објавио да је америчка Управа за храну и лекове (ФДА) одобрила прецизни онколошки лек, инхибитор РЕТ киназе Гаврето (пралсетиниб), за лечење позитивног РЕТ фузије потврђеног ФДА одобреном тест методом за одрасле пацијенти са метастатским не-ћелијским карциномом плућа (НСЦЛЦ).

Истог дана, ФДА је такође прихватила Гаврето ГГ # 39 ;'с Нев Друг Апплицатион (НДА) за лечење РЕТ-мутантног медуларног карцинома штитасте жлезде (МТЦ) и РЕТ фузионо позитивног карцинома штитне жлезде, који ће се прегледати кроз реалну пилот пројекат временског прегледа онкологије (РТОР). ФДА је одобрила овај преглед приоритета за НДА, а циљни датум Закона о накнадама за лекове на рецепт (ПДУФА) је 28. фебруар 2021.

Вреди напоменути да је Гаврето једина РЕТ циљана терапија која се узима орално једном дневно и показала је дуготрајну ефикасност и високу стопу потпуне ремисије код пацијената са РЕТ фузијом позитивним НСЦЛЦ. Одобрење се заснива на подацима о одговору тумора из студије АРРОВ фазе И / ИИ. Резултати показују да је Гаврето ефикасан код пацијената са РЕТ фузијом позитивним НСЦЛЦ, без обзира на РЕТ фузијског партнера или централни нервни систем, а неки пацијенти су постигли потпуну ремисију.

Према споразуму о сарадњи са Роцхе, Блуепринт и Роцхе ГГ # 39; с Генентецх заједнички ће комерцијализовати Гаврето на америчком тржишту. У јулу ове године, две стране су потписале уговор о лиценци и сарадњи у износу од 1,7 милијарди долара. Роцхе је добио ексклузивна права Гаврета изван Сједињених Држава (искључујући Велику Кину) и права на заједничку комерцијализацију на америчком тржишту. ЦСтоне Пхармацеутицалс има ексклузивну лиценцу компаније Гаврето у Великој Кини.

Гаврето је орална РЕТ циљана терапија једном дневно дизајнирана и развијена од стране Блуепринт Медицинес. Може селективно и снажно инхибирати РЕТ промене (фузије и мутације, укључујући предвиђене мутације резистенције на лекове) које узрокују разне карциноме, укључујући приближно 1 -2% пацијената са НСЦЛЦ. Тренутно је РЕТ један од седам биомаркера НСЦЛЦ који могу бити циљани прецизним онколошким лековима које је одобрила ФДА.

Гаврето је таблета од 100 мг, а препоручена почетна доза је 400 мг једном дневно. РЕТ тестирање биомаркера је једини начин да се утврди да ли пацијенти са метастатским НСЦЛЦ испуњавају услове за Гаврето лечење. Фузије РЕТ могу се идентификовати доступним методама детекције биомаркера, укључујући секвенцирање следеће генерације туморског ткива или течне биопсије. У АРРОВ тесту користе се секвенце следеће генерације, ФИСХ или друге методе за откривање РЕТ фузије.

На основу података о ремисији тумора студије АРРОВ фазе И / ИИ, Гаврето је добио убрзано одобрење од ФДА. Континуирано одобравање индикација лека ГГ # 39 зависиће од верификације и описа клиничких користи у потврдним клиничким испитивањима. У овој студији, пацијенти са РЕТ фузијом позитивним НСЦЛЦ примали су Гаврето 400 мг једном дневно. Подаци су показали: (1) Међу 87 пацијената који су примили хемотерапију која садржи платину, стопа објективног одговора (ОРР) била је 57% (95% ИЗ: 46-68%), стопа потпуног одговора (ЦР) била је 5,7%, и Битно трајање одговора (ДОР) још увек није достигнуто (95% ИЗ: 15,2 месеца, није процењиво). (2) Међу 27 новолечених пацијената који нису примили хемотерапију која садржи платину, ОРР је био 70% (95% ЦИ: 50-86%), ЦР 11%, а средњи ДОР 9,0 месеци (95% ЦИ: 6,3) месеци, не може се проценити). Гавретова налепница за лек садржи упозорења и мере предострожности у вези са интерстицијалном болешћу плућа / упалом плућа, хипертензијом, токсичношћу јетре, догађајима крварења, ризиком од оштећења зарастања рана и ризиком од ембрио-феталне токсичности.

Молекуларна структура пралсетиниба (извор слике: аобиоус.цом)

Спајање и мутације активиране РЕТ-ом кључни су покретачи болести за многе врсте карцинома, укључујући НСЦЛЦ и МТЦ. РЕТ фузија укључује око 1-2% пацијената са НСЦЛЦ, око 10-20% пацијената са папиларним карциномом штитасте жлезде (ПТЦ), а РЕТ мутације укључују око 90% пацијената са напредним МТЦ. Поред тога, нискофреквентне промене РЕТ-а такође су примећене код рака дебелог црева, карцинома дојке, рака панкреаса и других врста карцинома, а РЕТ фузија је такође примећена код пацијената са отпорним на лекове, ЕГФР-мутираним НСЦЛЦ.

пралсетиниб је дизајнирао истраживачки тим Блуепринт лекова на основу његове заштићене библиотеке једињења. У претклиничким студијама, пралсетиниб је увек показивао суб-наномоларне титре против најчешћих фузија РЕТ гена, активирајући мутације и мутације резистенције. Поред тога, селективност пралсетиниба за РЕТ је значајно побољшана у поређењу са одобреним инхибиторима мулти-киназе. Међу њима је ефикасност пралсетиниба више од 90 пута већа од ефикасности ВЕГФР2. Инхибирањем примарних и секундарних мутација очекује се да пралсетиниб превазиђе и спречи појаву клиничке резистенције на лекове. Очекује се да ће овај метод лечења постићи дуготрајну клиничку ремисију код пацијената са различитим варијантама РЕТ-а и има добру сигурност.

Вреди напоменути да је Ели Лилли Ретевмо (селперкатиниб) први одобрени РЕТ инхибитор. Лек је развила Локо Онцологи, онколошка компанија под водством Ели Лилли-а, а одобрила га је америчка ФДА у мају ове године. Користи се за лечење пацијената са три врсте тумора са генетским променама (мутације или фузије) у РЕТ гену: недробноћелијски рак плућа (НСЦЛЦ), медуларни карцином штитне жлезде (МТЦ), друге врсте карцинома штитне жлезде.

У погледу лекова, Ретевмо се узима орално два пута дневно, са храном или без ње. Ретевмо је први терапијски лек одобрен специјално за пацијенте са раком који носе генетске промене РЕТ. Лек је погодан за лечење: (1) одраслих пацијената са напредним или метастатским НСЦЛЦ; (2) Пацијенти са напредним или метастатским МТЦ који су старији од 12 година и којима је потребан системски третман; (3) Старији су од 12 година и захтевају системски третман и радиоактивни су пацијенти са напредним РЕТ фузионим позитивним карциномом штитне жлезде који су престали да реагују на терапију јодом или нису погодни за терапију радиоактивним јодом. Посебно вреди напоменути да и до 50% пацијената са РЕТ позитивним на фузију НСЦЛЦ може имати туморске метастазе у мозгу. Међу пацијентима са почетним метастазама на мозгу, Ретевмо је показао снажан ефекат, са интракранијалном ремисијом (ЦНС-ОРР) до чак 91% (н=10/11).