Америчка ФДА одобрила СТАМП инхибитор Сцемблик (асциминиб)

Недавно је америчка администрација за храну и лекове (ФДА) одобрила Новартис [ГГ] #39;с циљани лек против рака Сцемблик (асциминиб, АБЛ001), који је инхибитор киназе који се користи за лечење најмање два тирозина која су претходно примала терапију инхибиторима киназе (ТКИ), одраслих пацијената са хроничном мијелогеном леукемијом (Пх+ЦМЛ-ЦП) позитивним на Пхиладелпхиа хромозоме (Пх+ЦМЛ-ЦП).

Ова индикација је одобрена у оквиру убрзаног процеса одобравања заснованог на стопи главног молекуларног одговора (ММР). Даље одобрење за ову индикацију зависиће од верификације и описа клиничких користи у потврдним клиничким испитивањима. Подаци из Фазе 3 АСЦЕМБЛ студије су показали да је у поређењу са Пфизер-овим [ГГ] #39 циљаним леком против рака Босулиф (босутиниб, 500 мг једном дневно), третман Сцембликом (40 мг два пута дневно) током 24 недеље скоро удвостручио ММР (25,5% према 13,2). %; оба крака п=0,029). Поред тога, у поређењу са групом која је примала Босулиф, стопа прекида терапије због нежељених догађаја у групи која је примала Сцемблик је смањена за више од 3 пута (7% према 25%).

У последњих неколико деценија, иако је постигнут значајан напредак у лечењу ЦМЛ, многи пацијенти који примају два или више третмана ТКИ доживеће нетолеранцију. На пример, у истраживачкој анализи пацијената који нису успели са два ТКИ третмана, откривено је да је до 55% пацијената било нетолерантно на третман. Поред тога, стопа резистенције на лек је и даље висока код пацијената који се лече у каснијој фази; у терапији друге линије, најмање 60% пацијената не може да постигне ММР, а чак 56% пацијената не постигне потпуни цитогенетски одговор (ЦЦиР) у року од 2 године од праћења. Пошто је преостало неколико опција лечења, а тренутно не постоје стандарди третмана треће линије утврђени у складу са смерницама за лечење, пацијенти који су резистентни или нетолерантни на два или више ТКИ су под високим ризиком од прогресије болести.

хемијска структура асциминиба

Сцемблик [ГГ] #39;с активни фармацеутски састојакасциминибје СТАМП инхибитор који специфично циља на миристоилни џеп (СТАМП) протеина БЦР-АБЛ1 и закључава БЦР-АБЛ1 у неактивну конформацију. Конкурентни лекови који су тренутно на тржишту комбиновани су са АТП везујућим местом протеина БЦР-АБЛ1. Асциминиб делује тако што делује на други део киназе, АБЛ миристоил џеп.

Као СТАМП инхибитор, асциминиб може да превазиђе мутације на месту везивања за АТП БЦР-АБЛ1, што може помоћи у решавању резистенције на ТКИ у каснијем лечењу ЦМЛ-а и може да реши активност ван циља, чиме се побољшава прогноза пацијената. Поред тога, америчка ФДА је доделила асциминиб Фаст Трацк Статус (ФТД). У фебруару 2021, ФДА је одобрилаасциминибдве револуционарне квалификације за лек (БТД): (1) за лечење хроничне мијелогене леукемије која је претходно примала најмање два третмана инхибиторима тирозин киназе (ТКИ), и филаделфијски хромозом-позитивна хронична мијелогена леукемија фаза (Пх+ЦМЛ -ЦП) одрасли пацијенти; (2) за лечење Пх+ЦМЛ-ЦП одраслих пацијената са Т315И мутацијом.

Тренутно, Новартис спроводи низ клиничких испитивања за процену асциминиба за пацијенте са ЦМЛ-ом који су примили вишеструке терапије, као и за лечење новодијагностикованих пацијената са ЦМЛ-ом у комбинацији са другим ТКИ. У конференцијском позиву за трећи квартал ове недеље, Новартис је открио да је покренуо студију прве линије лечења асциминиба.

Резултати Фазе 3 АСЦЕМБЛ студије (извор слике: Сцемблик информације о преписивању)

Последњих година, лечење ЦМЛ је напредовало. Када лече Пх+ЦМЛ пацијенте, клиничари могу да бирају између неколико ТКИ, укључујући Новартисов Глеевец (иматиниб) и Тасигна (Нилотиниб). Већина пацијената који примају терапију лековима су и даље живи након 10 година, али су и даље изложени ризику од прогресије болести.

Иако пацијенти који су отпорни на почетни третман могу да пређу на други ТКИ (тј. секвенцијалну ТКИ терапију), многе одобрене терапије циљају на исто место везивања АТП-а на АБЛ1 кинази. Сличност између ових терапија значи да мутације у једном региону киназе могу учинити многе лекове неефикасним. Другим речима, секвенцијални третман ТКИ може бити повезан са повећаном резистенцијом на лекове и нетолеранцијом.

Фаза 3 АСЦЕМБЛ студија је спроведена код пацијената са Пх+ЦМЛ-ЦП који су били отпорни или нетолерантни на најмање два ТКИ. У студији, 233 пацијента су насумично распоређена да примају асциминиб (40 мг два пута дневно, н=157) или Босулиф (500 мг једном дневно, н=76). Резултати су показали да је студија достигла примарну крајњу тачку: у 24. недељи лечења, у поређењу са групом Босулиф, стопа главног молекуларног одговора (ММР) у групи која је примала асциминиб била је скоро удвостручена (25,5% према 13,2%; обе руке п= 0,029). Поред тога, у 24. недељи лечења, у поређењу са групом Босулиф, потпуна стопа цитогенетичког одговора била је већа у групи која је примала асциминиб (ЦЦиР: 40,8% наспрам 24,2%), а стопа дубоког молекуларног одговора (ДМР) је била већа: група асциминиба имала је 10,8%, 8,9% пацијената је постигло МР4 и МР4,5, у поређењу са 5,3% и 1,3% у групи која је примала Босулиф. У 48. недељи лечења, ММР је био 29% у групи која је примала асциминиб и 13% у групи која је примала Босулиф. Са средњим праћењем од 20 месеци (распон: 1 дан до 36 месеци), средње трајање одговора (ДОР) међу пацијентима који су постигли ММР у било ком тренутку није достигнуто.

Ефикасност одасциминибу лечењу одраслих Пх+ЦМЛ-ЦП пацијената са Т315И мутацијама је процењено у мултицентричној отвореној студији ЦАБЛ001Кс2101 (НЦТ02081373). Ефикасност је заснована на 45 пацијената који су примали Сцемблик (200 мг, два пута дневно). Резултати су показали да је у 24. недељи лечења ММР износио 42% (19/45). До 96. недеље, ММР је достигао 49% (22/45). Средње трајање лечења било је 108 недеља (опсег: 2-215 недеља).