Ковалентни инхибитор ФГФР Футибатиниб у лечењу напредног интрахепатичног холангиокарцинома

Таихо Онцологи, онколошка компанија под јапанском фармацеутском компанијом Таихо Пхармацеутицал, недавно је на састанку Америчког удружења за истраживање рака (ААЦР) 2021 најавила ковалентно комбиновани инхибитор ФГФР-а футибатиниб (ТАС-120) Фаза 2 студије ФОЕНИКС-ЦЦА2. Подаци о ефикасности и сигурности. Ово је мултицентрична студија са једном руком која процењује футибатиниб за лечење пацијената са локално узнапредовалим или метастатским интрахепатичним холангиокарциномом (интрахепатични холангиокарцином, иЦЦА) који носе преуређивање гена ФГФР2 (укључујући фузију гена) и који су примили најмање један неуспех у лечењу. .

У испитивању, 103 пацијента са преуређивањем гена ФГФР2 (укључујући фузију гена), који су претходно добили једну или више системских терапија, локално напредни или метастатски нересектабилни иЦЦА пацијенти, примали су дозу од 20 мг футибатиниба једном дневно док болест није напредовала или неприхватљива токсичност.

Резултати су показали да је студија достигла примарну крајњу тачку стопе објективног одговора (ОРР) ГГ гт; 20% утврђено независним прегледом и проценом центра: ОРР футибатиниба био је 41,7%. У погледу секундарних крајњих тачака, ремисија је била трајна, са средњим трајањем ремисије (ДОР) од 9,7 месеци, 72% ремисија ≥ 6 месеци и стопом контроле болести (ДЦР) од 82,5%. Медијан преживљавања без прогресије болести (ПФС) био је 9,0 месеци, медијан укупног преживљавања (ОС) био је 21,7 месеца, а 72% пацијената преживело је после 12 месеци.

У погледу безбедности, уобичајени нежељени догађаји повезани са лечењем (ТРАЕ) су хиперфосфатемија (85%), губитак косе (33%) и сува уста (30%). Најчешћа ТРАЕ степена 3 је хиперфосфатемија (30%), која нестаје након правилног лечења. Забележен је случај повишене трансаминазе степена 4, а нису забележени ни смртни случајеви повезани са лечењем.

Др Липика Гоиал, водећи истраживач студије и онколог у Центру за рак опште болнице у Массацхусеттсу, рекла је: ГГ куот; Резултати студије ФОЕНИКС-ЦЦА2 од великог су значаја за пацијенте са ватросталним интрахепатичним холангиокарциномом с фузијом гена ФГФР2 или друга преуређења. Будући да је футибатиниб показивао значајну терапијску ремисију, ОРР је износио 41,7%, а постојаност ремисије била је добра. Ови резултати представљају још један пример обећања прецизног лека за холангиокарцином и указују да ако одобри, футибатиниб има потенцијал да пружи ново решење за пацијенте са ватросталним опцијама лечења ЦЦА. ГГ куот;

Молекуларна структура футибатиниба (ТАС-120) (извор слике: мацклин.цн)

У фебруару 2021. године, на основу података студије ФОЕНИКС-ЦЦА2, америчка ФДА је доделила пробојну ознаку лека футибатиниб (БТД) за лечење локално напредних или метастатских пацијената који носе преуређивање гена ФГФР2 (укључујући фузију гена) и претходно лечени холангиокарциномом ( ЦЦА) пацијената. У 2018. години, ФДА је такође доделила ознаку лека сирочад (ОДД) за футибатиниб за лечење ЦЦА.

Футибатиниб (ТАС-120) је недовољно истражени орални, снажни, селективни и неповратни инхибитор ФГФР1, 2, 3 и 4 малих молекула. Тренутно се развија као третман напредних солидних тумора са абнормалним генима ФГФР1-4. Потенцијални третман за пацијенте (укључујући холангиокарцином). У туморима који носе аберације гена ФГФР1-4, футибатиниб се може селективно и неповратно везати за АТП везујући џеп ФГФР1-4, што доводи до инхибиције путева трансдукције посредованих ФГФР, смањења пролиферације туморских ћелија и смрти туморских ћелија .

Мартин Ј. Биркхофер, др мед., Виши потпредседник и главни лекар Таихо онкологије, рекао је: „Будући да је стопа преживљавања пацијената са интрахепатичним холангиокарциномом (иЦЦА) углавном ниска, сигурне и ефикасне нове могућности лечења представљају велики напредак. Радујемо се томе. Поделите ове податке са регулаторним агенцијама како бисте подржали одобравање овог важног терапијског лека. ГГ куот;

Холангиокарцином (ЦЦА) је рак који се јавља у жучним каналима и може се класификовати према анатомском пореклу: интрахепатични холангиокарцином (иЦЦА) се јавља у интрахепатичном жучном каналу, а екстрахепатични холангиокарцином (еЦЦА) у екстрахепатичном жучном каналу. . Пацијенти са ЦЦА су обично у касној или касној фази лоше прогнозе када им се постави дијагноза. Инциденца ЦЦА варира од региона до региона, а инциденција у Северној Америци и Европи је 0,3-3,4 / 100.000. Петогодишња стопа преживљавања за иЦЦА (све СЕЕР фазе збројене) је 9%.

Главни третман ЦЦА је хируршка ресекција. Ако се тумор не може у потпуности уклонити хируршким захватом, а ивица ткива уклоњена оперативним захватом покаже ћелије рака (такође назване позитивном ивицом), могу се користити радиотерапија и хемотерапија. Ни рак стадијума 3 ни стадијум 4 не може се у потпуности уклонити хируршким захватом. Тренутно су стандардне могућности лечења ограничене на радиотерапију, палијативну негу, трансплантацију јетре, хирургију, хемотерапију и интервентну радиологију.

Рецептор фактора раста фибробласта (ФГФР) игра важну улогу у пролиферацији, преживљавању, миграцији и ангиогенези тумора (формирање нових крвних судова). Фузија, преуређивање, транслокација и амплификација гена у ФГФР уско су повезани са појавом и развојем различитих тумора. Фузија или преуређивање ФГФР2 јавља се готово искључиво у иЦЦА и примећује се код 10-16% пацијената.

Пемазир-пемигатиниб (инхибитор ФГФР, извор слике: медцхемекпресс.цн)

У погледу ЦЦА циљане терапије, лек Пемазире који је развио биолошки партнер Цинда ГГ # 39; Инците одобрили су Сједињене Државе, Европска унија и Јапан у априлу 2020. године, односно у марту 2021. године, за лечење претходно лечених, Фузија или релапс ФГФР2 Пацијенти са локално узнапредовалим или метастатским холангиокарциномом који се не могу хируршки уклонити.

Вреди напоменути да је Пемазире прва и једина циљана терапија холангиокарцинома у Сједињеним Државама, Јапану и Европској унији. Лек може блокирати раст и ширење туморских ћелија блокирањем ФГФР2 у ћелијама тумора. Будући да је холангиокарцином разарајући рак са озбиљним незадовољеним медицинским потребама, Пемазире је претходно доделио статус лека без родитеља, статус пробојног лека, статус приоритетне провере и убрзану процену.

Активни фармацеутски састојак Пемазире ГГ # 39 пемигатиниб је снажан, селективни орални инхибитор малог молекула против ФГФР изомера 1, 2 и 3. У претклиничким испитивањима потврђено је да пемигатиниб има моћну и селективну фармаколошку активност против ћелија карцинома са ФГФР промене гена.

Регулаторна одобрења компаније Пемазире ГГ у Сједињеним Државама, Јапану и Европској унији заснована су на подацима на основу студије ФИГХТ-202. Студија је спроведена на пацијентима са локално узнапредовалим или метастатским холангиокарциномом који су претходно лечени да би се проценила ефикасност и безбедност лека Пемазире. Резултати студије недавно су објављени на конференцији Европског друштва за медицинску онкологију (ЕСМО) 2019. Подаци показују да је код пацијената са фузијом или преуређивањем ФГФР2 (кохорта А), медијан праћења од 15 месеци, укупан број монотерапије Пемазире-ом Стопа одговора (ОРР) била је 36% (примарна крајња тачка), а средње трајање одговор (ДоР) био је 7,49 месеци (секундарна крајња тачка).

У децембру 2018. године, Цинда Биотецх је постигла стратешку сарадњу и ексклузивни уговор о лиценцирању са Инцитеом за промоцију клиничког развоја три лека (итацитиниб, парсацлисиб, пемигатиниб) у појединачној или комбинованој терапији у континенталној Кини, Хонг Конгу, Макау и Тајвану. И комерцијализација. Према условима споразума о сарадњи, Инците ће добити предујам од Цинда Био у износу од 40 милиона америчких долара, као и другу готовинску уплату у износу од 20 милиона америчких долара након првог подношења нове пријаве за лек у Кини 2019. Поред тога, Инците биће прихватљиви за исплате потенцијалних развојних прекретница до 129 милиона долара и потенцијалне комерцијалне исплате до 202,5 ​​милиона долара.