Епренетапопт + азацитидин је бољи од азацитидина у лечењу ТП53 мутантног мијелодиспластичног синдрома (МДС)!

Апреа Тхерапеутицс је биофармацеутска компанија са седиштем у Бостону, САД, која се фокусира на развој и комерцијализацију иновативних терапија рака које могу реактивирати протеин супресор п53 п53. Недавно је компанија објавила главне резултате клиничког испитивања фазе 3, које процењује епренетапопт (АПР-246) у комбинацији са азацитидином (АЗА) и монотерапијом АЗА у лечењу ТП53 мутирајућег мијелодиспластичног синдрома (МДС). Ефикасност и сигурност.

епренетапопт (АПР-246, познат и као ПРИМА-1МЕТ) је мали молекул за који је доказано да враћа мутирани и инактивирани протеин п53 у конформацију и функцију дивљег типа п53, реактивира га и индукује хумане ћелије рака програмираних ћелија смрт.

Резултати објављени овог пута показали су да испитивање није постигло примарну крајњу тачку стопе потпуног одговора (ЦР): при пресеку података, у поређењу са АЗА групом, ЦР групе епренетапопт + АЗА групе била је већа, али није достигла статистичку значајност. Међу 154 популације намењене лечењу (ИТТ), ЦР групе епренетапопт + АЗА групе била је 33,3% (95% ЦИ: 23,1% -44,9%), а АЗА групе 22,4% (95% ЦИ: 13,6% -33,4%) (п=0,13).

У време прекида података, иако је анализа одређених секундарних крајњих тачака (стопа објективног одговора [ОРР] и трајање одговора [ДОР]) изгледала корисна за епренетапопт + АЗА групу, није било статистички значајних разлика. Укупан опстанак две групе (ОС) Медијана је слична. Остали пацијенти који у студији нису постигли ЦР још увек се лече, а подаци ће се анализирати у унапред одређеном временском тренутку у будућности наведеном у плану статистичке анализе. Комбинација епренетапопта и АЗА се добро подносила, а профил нежељених догађаја био је сличан претходном клиничком испитивању фазе 2. Како се време праћења пацијента повећава, вршиће се накнадна анализа података испитивања (укључујући секундарне крајње тачке). Компанија планира да објави ове податке на будућим научним конференцијама.

Доктор Еиал Аттар, главни лекар компаније Апреа, рекао је: „Иако смо разочарани што врхунски резултати нису достигли статистичку значајност, и даље верујемо да епренетапопт може пружити клиничке користи за пацијенте са ТП53 мутираним малигним туморима. Како подаци настављају да сазревају, наставићемо да анализирамо податке и пратимо пацијенте који су још увек на истраживачком лечењу. Наша друга клиничка испитивања и даље напредују, а ми смо и даље посвећени примени нашег плана клиничког развоја. ГГ куот;

АПР-426 молекуларна структура (извор слике: селлецк.цн)

МДС је малигни тумор хематопоетских матичних ћелија. Коштана срж не може да произведе довољан број здравих крвних зрнаца. Око 30-40% пацијената са МДС ће напредовати до акутне мијелоичне леукемије (АМЛ), а верује се да мутације у протеину супресор п53 п53 директно доводе до прогресије болести и свеукупно лоше прогнозе.

Епренетапопт у комбинацији са азацитидином показао је снажну ефикасност у лечењу ТП53 мутираних МДС и АМЛ пацијената. Подаци студије фазе 2 објављени на 25. конференцији Европског друштва за хематологију (ЕХА) одржаној у јуну 2020. године показали су да: код пацијената са МДС-ом, укупна стопа одговора (ОРР) је 75%, а стопа потпуног одговора (ЦР) 57%; Код пацијената са АМЛ, ОРР је износио 78%, а ЦР 33%. Медијана укупног преживљавања (ОС) била је 12,1 месеца, а средња вредност ОС за пацијенте који су примили најмање 3 циклуса лечења била је 13,7 месеци.

Ген за сузбијање тумора п53 је најчешћи мутирани ген у хуманим туморима, чинећи око 50% људских тумора. Ове мутације су обично повезане са резистенцијом на лекове против рака и слабим укупним преживљавањем и представљају главну незадовољену медицинску потребу у лечењу карцинома.

епренетапопт (АПР-246, такође познат и као ПРИМА-1МЕТ) је мали молекул који може да обнови активност мутанта п53 и да индукује апоптозу. епренетапопт је пролек који се може претворити у активно једињење метилен кинуклидинон (МК), који је Мицхаел рецептор који се везује за мутант п53 кроз цистеин и враћа п53 дивљу врсту конформације и функције. Показано је да епренетапопт реактивира мутирани и инактивирани протеин п53, индукујући тако програмирану смрт људских ћелија карцинома.

епренетапопт је примећен код различитих солидних карцинома и карцинома крви у претклиничкој антитуморској активности, укључујући мијелодиспластични синдром (МДС), акутну мијелоичну леукемију (АМЛ) и рак јајника. Поред тога, примећено је да епренетапопт има снажан синергијски ефекат са традиционалним лековима против рака (као што је хемотерапија), као и са новијим лековима против рака заснованим на механизму и инхибиторима имуно-онколошких контролних пунктова. Поред предклиничких испитивања, завршен је и клинички пројекат фазе 1/2, који потврђује да епренетапопт има добру безбедност, биолошки и потврђени клинички одговор код хематолошких малигних обољења и солидних тумора са мутацијом гена ТП53. Завршено је кључно клиничко испитивање фазе 3 епренетапопта у комбинацији са АЗА за прву линију лечења ТП53 мутантних МДС, а у току су и друга клиничка испитивања за лечење хематолошких малигних обољења и солидних тумора.

Раније је америчка ФДА доделила пробојну ознаку лека епренетапопт (БТД), ознаку лека без родитеља (ОДД) и брзу ознаку (ФТД) за лечење МДС-а. Поред тога, ФДА је такође одобрила епренетапопт брзу ознаку (ФТД) за лечење АМЛ; Европска агенција за лекове (ЕМА) такође је доделила епренетапопту ознаку лека-сирота за лечење МДС-а, АМЛ-а и рака јајника.

Поред епренетапопта, Апреа такође има лек, АПР-548, који је нова генерација реактиватора малих молекула п53, који показује високу оралну биорасположивост у ћелијским линијама мутираног карцинома ТП53 и има повећану ефикасност у поређењу са епренетапоптом. Ефикасан је и показује инхибицију раста тумора ин виво након оралне примене мишевима који носе туморе. Очекује се да клиничко испитивање фазе 1 АПР-548 започне у првом кварталу 2021. године.