Истраживачи су развили нову генерацију инхибитора БЦР-АБЛ Киназе који превладавају резистенцију на иматиниб

Лиу Кингсонг, истраживач са Института за здравство и медицинску технологију, Хефеи Ресеарцх Институте, Кинеска академија наука, постигао је нови напредак у лечењу хроничне миелогене леукемије (ЦМЛ) и развио нову генерацију инхибитора БРЦ-АБЛ киназе која може превазишли вишеструке резистентне мутације иматиниба ЦХМФЛ-48, сродни резултати истраживања објављени су на мрежи у Еуропеан Јоурнал оф Пхармацологи.

Хронична мијелогена леукемија је малигни тумор хематопоетских матичних ћелија хематопоетске кости коштане сржи, који чини око 15% новонасталих леукемија код одраслих. Фузијски ген БЦР-АБЛ је главни фактор који доводи до ХМЛ, па је широко проучаван као мета лека. Као први БЦР-АБЛ инхибитор одобрен за стављање у промет, иматиниб се успешно користи у лечењу прве линије ХМЛ. Међутим, студије су показале да је са продуженим временом узимања лекова неизбежно да постоји други пут због циља у клиници. Отпорност на лекове изазвана мутацијама. Иако лекови друге линије попут дасатиниба могу да превазиђу неке мутације резистенције, они не могу да превазиђу мутацију Т315И у БЦР-АБЛ чувару врата. Иако лек треће линије панатиниб може да превазиђе мутацију Т315И, он повећава ризик од венске тромбоемболије, артеријске хипертензије и тешке артеријске оклузије, ограничавајући његову клиничку примену. Према томе, развој БЦР-АБЛ инхибитора који може да превазиђе вишеструке резистентне мутације иматиниба и има добру сигурност има важну клиничку вредност.

Истраживачи су користили рачунарски потпомогнути дизајн лекова и развили високоактиван мали молекул ЦХМФЛ-48 кроз оптимизацију структуре. Студије на нивоу протеина и ћелија показале су да ЦХМФЛ-48 може ефикасно да инхибира БЦР-АБЛ (вт) киназу дивљег типа и низ мутација отпорних на иматиниб, укључујући Т315И, Ф317Л, Е255К, И253Ф и М351Т. У детекцији сигналних путева дивљег типа БЦР-АБЛ и БЦР-АБЛ мутираних ћелија, откривено је да ЦХМФЛ-48 може значајно инхибирати аутосфосфорилацију БЦР-АБЛ и његових низводних сигналних путева, као што су СТАТ5 и ЦРКЛ; и блокирају ћелијски циклус у У фази Г0-Г1 индукује се апоптоза ћелије. Фармакодинамички експерименти ин виво показују да ЦХМФЛ-48 може значајно инхибирати раст поткожних трансплантираних тумора миша конструисаних од ћелија К562 у дози од 25 мг / кг / дан, а стопа инхибиције тумора (ТГИ) може достићи 100%. Модел миша конструисан од п210-Т315И БаФ3 ћелија такође је показао добар антитуморски ефекат. У дози од 100 мг / кг / дан, стопа инхибиције тумора може достићи 48%.