Санофи Помпе-болест друге генерације ензимска заменљива терапија Авалглукозидаза Алфа Хеад-то-хеад Фаза ИИИ клинички успех!

Санофи је недавно објавио позитивне резултате студије фазе ИИИ ЦОМЕТ о надомјесној ензимској терапији (ЕРТ) авалглукозидаза алфа (неоГАА). Подаци су показали да је лек показао клинички значајна побољшања у кључним манифестацијама Помпе-ове касне болести (ЛОПД) (поремећено дисање и смањена покретљивост). Студија је такође достигла примарну крајњу тачку: код пацијената са ЛОПД авалглукозидаза алфа је показала неинфериорност у побољшању респираторне функције у поређењу са леком стандардног лечења Лумизиме (алглукозидаза алфа, аглукозидаза алфа). Ови подаци ће чинити основу за очекивано подношење административних прописа у другој половини ове године. Раније је америчка ФДА одобрила авалглукозидазу алфу за пробојну квалификацију лекова (БТД) и брзу квалификацију (ФТД) за лечење Помпе болести.

ЦОМЕТ је рандомизована, двоструко слепа студија ИИИ фазе која је обухватила 100 деце и одраслих са ЛОПД-ом који претходно нису били лечени у 56 центара у 20 држава. У студији, ови пацијенти су насумично подељени у две групе и примали су интравенску инфузију 20 мг / кг авалглукозидазе алфа или 20 мг / кг аглукозидазе алфа (стандардна нега) сваке 2 недеље током 49 недеља. Након 49 недеља, пацијенти који су примали стандардну негу прешли су на отворено лечење авалглукозидазом алфа од 20 мг / кг. Главна крајња тачка студије била је: проценат принудног виталног капацитета (ФВЦ) предвиђен у усправном положају за процену промена функције респираторних мишића.

Подаци показују да је у поређењу са стандардним лековима за негу (95% ЦИ, -0,13 / 4,99) проценат ФВЦ-а који су предвиђали пацијенти који су примали авалглукозидазу алфа порастао за 2,4 процентна поена, а бројчано побољшање респираторне функције премашило је не-инфериорност дизајн студија. Индекс (п=0,0074).

Примарна крајња тачка је такође измерила супериорност, показујући да предност авалглукозидазе алфа није статистички значајна (п=0,0626). Стога, према хијерархијском систему истраживачког програма, не постоји формални статистички тест за све секундарне крајње тачке.

Кључна секундарна крајња тачка у овој студији био је 6-минутни тест ходања (6МВТ) за мерење покретљивости. Пацијенти лечени авалглукозидазом алфа имали су удаљеност од 30 метара више од пацијената који су примали стандардни лек (95% ЦИ: 1,33-58,69). Остале секундарне крајње тачке оцењивале су снагу респираторних мишића, моторичку функцију и квалитет живота.

Поред тога, унапред одређена прелиминарна анализа проценила је предвиђени проценат ФВЦ-а и 6МВТ међу пацијентима који су прешли са стандардног лека на лечење авалглукозидазом алфа у 49. недељи током периода отворене етикете ширења студије. Због узастопног уписа, у почетном тренутку анализе: 97 недеља, 20 од 49 преведених пацијената прогнозирало је проценат ФВЦ података, а 21 пацијент 6МВТ података. Међу овим конвертираним пацијентима, авалглукозидаза алфа је показала побољшање ФВЦ (95% ЦИ: -1,95 / 2,25) за 0,15 бодова и 6МВТ (95% ЦИ: -3,87 / 50,51) за 23,32 метра.

Сигурност авалглукозидазе алфа је упоредива са стандардним лековима за негу. Током двонедељног слепог периода од 49 недеља, нежељени догађаји (АЕ) су имали 44 пацијента из групе авалглукозидазе алфа и 45 пацијената из групе стандардне неге. Било је 6 озбиљних нежељених догађаја у групи авалглукозидазе алфа и 7 у групи са стандардним лечењем. Било је мање пацијената са тешким нежељеним догађајима (САЕ) у групи авалидазе алфа (8 пацијената, укључујући 1 потенцијално САЕ повезан са лечењем) него у групи са стандардном негом (12 пацијената, укључујући 3 потенцијална САЕ повезана са лечењем).

У групи са стандардном негом 4 пацијента су имала нежељене догађаје који су довели до прекида студије, а 1 пацијент је умро од нежељеног догађаја акутног инфаркта миокарда (није повезан са лечењем). У групи авалглукозидазе алфа ниједан пацијент није прекинут или умро. Авалглукозидаза алфа група (25,5%) имала је најмање једну реакцију повезану са инфузијом дефинисану протоколом него стандардну групу за негу (32,7%). Подаци о имуногености тренутно се анализирају и биће објављени на будућој медицинској конференцији.

Др Јорди Диаз-Манера, професор неуро-мишићне болести, транслационе медицине и генетике, истраживачки центар Јохн Валтон Мусцулар дистропхи, Универзитет у Невцастлеу у Великој Британији, рекао је: ГГ "Помпејева болест постепено ће пропадати мишиће и људе ослабити. Важно је што је потенцијал Нови режим лечења ће омогућити пацијентима да постигну клинички значајна побољшања у вишеструким мерењима респираторне и моторичке функције. Резултати студије ЦОМЕТ фазе ИИИ су врло охрабрујући, а додаје се све више клиничких доказа који доказују да је авалглукозидаза алфа потенцијал за пружање нових могућности лечења у решавању карактеристичних симптома ове болести. ГГ куот;

Јохн Реед, др. Мед., Санофијев глобални шеф истраживања и развоја, рекао је: „Драго нам је да је авалглукозидаза алфа показала клинички значајно побољшање респираторне функције и активности, мерено прихваћеним стандардним прогностичким показатељима Помпеове болести. Ови резултати наглашавају нашу амбицију да се авалглукозидаза алфа користи као нови стандард неге за Помпеову болест. ГГ куот;

Помпејски пут (извор слике: фооднхеалтх.орг)

Помпе-ова болест је изазвана генетским оштећењима или дисфункцијом алфа-глукозидазе (ГАА) лизосомалног ензима, што резултира накупљањем гликогена у мишићима (укључујући проксималне мишиће и дијафрагму), што на крају доводи до прогресивног и неповратног оштећења мишића. Ова ретка болест погађа око 50 000 људи широм света и може се манифестирати у било којем узрасту, од новорођенчади до касне одрасле доби. Помпејева болест обично се класификује као Помпејева са касним почетком болести (ЛОПД) или инфантилна Помпеова болест (ИОПД). Пацијенти са ЛОПД обично се појављују од прве године живота до касне одрасле доби. Карактеристични симптоми ЛОПД су ослабљена респираторна функција и слабост скелетних мишића, што често резултира оштећеном способношћу вежбања. Пацијентима је обично потребно инвалидско колица да би се помогло кретању или ће им требати механичка вентилација да би им помогло да дишу. Респираторни застој је најчешћи узрок смрти код пацијената са Помпеовом болешћу. Када је Помпеова болест класификована као ИОПД, симптоми се почињу појављивати пре једне године. Поред слабости скелетних мишића, углавном утиче и рад срца.

Сврха надомјесне терапије ензимима Помпеии ГГ (ЕРТ) је увођење ензима (ГАА) у лизосоме у мишићним ћелијама како би се замијенио недостајући или недостајући ГАА. ГАА је ензим неопходан за спречавање накупљања гликогена у мишићима. Авалоглукозидаза алфа је Помпеова болест ЕРТ у развоју која има за циљ да побољша испоруку ензима до ћелија мишића, посебно до скелетних мишића. У поређењу са стандардним леком за негу алглукозидазу алфа (Аглукозидаза алфа), садржај авазоглукозидазе алфа маноза-6-фосфата (М6П) повећава се око 15 пута, а сврха је да се повећа апсорпција ћелијских ензима и гликогена у циљаним ткивима Јасно. Клиничка важност ове разлике није потврђена.

Лумизим (глукозидаза алфа) је ЕРТ прве генерације који је развио Санофи и одобрен је за лечење Помпе-ове болести. авалоглукозидаза алфа је друга генерација глукозидазе алфа (алглукозидаза алфа) ЕРТ, посебно дизајнирана да побољша циљање рецептора и апсорпцију ензима како би се побољшао клиренс гликогена већим афинитетом за М6П рецепторе на мишићним ћелијама и побољшала клиничка ефикасност глукозидазе α. У претклиничким студијама авалоглукозидаза алфа показала је око 5 пута већу ефикасност аглукозидазе α у смањењу гликогена у ткиву. У мишјем моделу Помпе-ове болести, авалоглукозидаза алфа показала је сличан ниво смањења супстрата у петој дози аглукозидазе алфа.