ЕУ је одобрила ХЕР2 циљани ТКИ орални лек Тукиса!

Сеаттле Генетицс (Сеаген) недавно је објавио да је Европска комисија (ЕК) одобрила циљани лек против рака Тукиса (тукатиниб), у комбинацији са трастузумабом и капецитабином, за лечење ХЕР2 који је претходно примио најмање два режима против ХЕР2. Одрасли пацијенти са позитивним локално узнапредовалим или метастатским раком дојке.

Тукиса је орални инхибитор тирозин киназе, малог молекула, који циља ХЕР2, протеин који промовише раст ћелија карцинома. Ово одобрење се односи на све државе чланице Европске уније, као и на Норвешку, Лихтенштајн, Исланд и Северну Ирску. У Сједињеним Државама, ФДА је одобрила Тукиса априла 2020. године за лечење пацијената са напредним или метастатским ХЕР2-позитивним карциномом дојке који се не могу хируршки уклонити и који су претходно примили један или више анти-ХЕР2 режима метастатске болести, укључујући развој мозга. Пацијенти који су прешли. Поред тога, Тукиса је такође одобрена у Канади, Швајцарској, Сингапуру и Аустралији.

Одобрење ЕУ велики је напредак за европске пацијенте. Они ће први пут добити одобрени лек, за који је потврђено да је ефикасан код пацијената са ХЕР2 позитивним метастатским карциномом дојке који су напредовали након што су примили два стандардна режима против ХЕР2. Обезбедити користи за преживљавање. У кључном испитивању ХЕР2ЦЛИМБ, у поређењу са лечењем трастузумабом + капецитабином, режим лечења Тукиса + трастузумаб + капецитабином је побољшао целокупно преживљавање (ОС) и преживљавање пацијената без прогресије болести (ПФС), укључујући пацијенте са активним, нелеченим или напредним метастазама на мозгу чије потребе очигледно нису задовољене.

Др Цлаи Сиегалл, извршни директор компаније Сеаген, рекао је: „Комбинована терапија Тукиса је оријентациони третман за пацијенте са ХЕР2 позитивним метастатским карциномом дојке (са или без метастаза у мозгу). Свеукупно преживљавање пацијената је значајно продужено. Драго нам је што је Тукиса сада одобрена у Европи и радујемо се што бржем пружању Тукисе пацијентима. “

Ово одобрење се заснива на подацима кључног клиничког испитивања ХЕР2ЦЛИМБ. Ово је рандомизирано (2: 1), двоструко слепо, плацебо контролисано, позитивно контролисано лековима испитивање код пацијената са локално узнапредовалим нересектабилним или метастатским ХЕР2-позитивним карциномом дојке, комбиновањем тукатиниба са трастузумабом и угљеним хидратима. Комбиновани режим пецитабина је у поређењу са режимом комбиновања трастузумаба и капецитабина. Пацијенти уписани у испитивање претходно су примали лечење трастузумабом, пертузумабом и Т-ДМ1 (адо-трастузумаб емтансин), а 48% пацијената имало је метастазе у мозгу када су били укључени у студију.

Резултати су показали да је испитивање достигло примарну крајњу тачку преживљавања без прогресије болести (ПФС): у поређењу са режимом трастузумаба + капецитабина, режим тукатиниба + трастузумаб + капецитабина показао је бољу ефикасност, ризик прогресије болести или смрти значајно је смањен за 46% (медијан ПФС: 7,8 месеци наспрам 5,6 месеци; ХР=0,54 [95% ЦИ: 0,42-0,71], п ГГ лт; 0,00001). У привременој анализи, суђење је такође достигло две кључне секундарне крајње тачке. У поређењу са групом за лечење трастузумабом + капецитабином, побољшало се целокупно преживљавање (ОС) групе за лечење тукатинибом + трастузумаб + капецитабином (медијан ОС: 21,9 месеца према 17,4 месеца), ризик смртности је смањена за 34% (ХР=0,66 [95% ЦИ: 0,50-0,88], п=0,0048), а објективна стопа ремисије је скоро удвостручена (ОРР: 40,6% наспрам 22,8%). За пацијенте са можданим метастазама на почетку, у поређењу са режимом трастузумаб + капецитабина, режим тукатиниба + трастузумаб + такође је показао супериорне податке о ПФС (медијан ПФС: 7,6 месеца у односу на 5,4 месеца) ), ризик од прогресије болести или смрти значајно је смањен за 52% (ХР=0,48 [95% ЦИ: 0,34-0,69], п ГГ лт; 0,00001).

У овом испитивању безбедност тукатиниба у комбинацији са трастузумабом и капецитабином је добра. Најчешће нежељене реакције у групи која је лечила тукатиниб укључивале су дијареју, црвенило палмоплантарног осећаја (ППЕ), мучнину, умор и повраћање. У поређењу са контролном групом, нежељени догађаји степена 3 или више у групи која је лечила тукатиниб укључивали су дијареју (12,9% наспрам 8,6%), повишену аспартат аминотрансферазу (АСТ) (4,5% наспрам 0,5%), аланин аминотрансферазу (АЛТ). 5,4% наспрам 0,5%) и билирубин се повећао (0,7% наспрам 2,5%). Није потребан превентивни лек против дијареје. Нежељени догађаји који су довели до прекида терапије били су неуобичајени у групи са тукатинибом и у контролној групи (5,7%, односно 3,0%).

ХЕР2 је рецептор за фактор раста који је прекомерно изражен у различитим карциномима, укључујући рак дојке, рак дебелог црева и карцином желуца. ХЕР2 посредује у расту, диференцијацији и преживљавању ћелија. Код карцинома дојке, око 15-20% је ХЕР2 позитивно. У поређењу са ХЕР2-негативним раком дојке, ХЕР2-позитивни рак дојке је агресивнији и лакши је за рецидив. До 50% пацијената са метастатским ХЕР2-позитивним раком дојке временом развија метастазе у мозгу.

Активни фармацеутски састојак здравила Тукиса је тукатиниб, орални биолошки ефикасан инхибитор тирозин киназе (ТКИ) који је високо селективан за ХЕР2 и нема очигледан инхибиторни ефекат на ЕГФР. Инхибиција ЕГФР повезана је са значајном токсичношћу, укључујући осип на кожи и дијареју. Тукатиниб је показао терапеутску активност као један лек, комбинована хемотерапија и други ХЕР2 циљани лекови (као што је трастузумаб). Клиничка испитивања комбинације тукатиниба показала су системску и анти-мождану активност метастаза. Претходно је ФДУ тукатиниб доделио ознаку лека сирота за лечење пацијената са раком дојке са метастазама у мозгу.

Поред испитивања ХЕР2ЦЛИМБ, Сеаттле Генетицс спроводи још једно клиничко испитивање фазе ИИИ, ХЕР2ЦЛИМБ-02, ради процене комбинације тукатиниба и Т-ДМ1 и режима једноструког лечења Т-ДМ1 за лечење локално напредног нересектабилног или метастатског ХЕР2 позитиван рак дојке. Поред тога, компанија такође спроводи фазу ИИ клиничког испитивања МОУНТАИНЕЕР за процену тукатиниба у комбинацији са трастузумабом у лечењу ХЕР2-позитивног, РАС дивљег типа, метастатског или неопозивог рака дебелог црева.