Такеда Марибавир, фаза 3, клинички успех

Такеда је недавно објавио најновије податке фазе 3 испитивања ТАК-620-303 (СОЛСТИЦЕ, НЦТ02931539) на конференцији о трансплантацији и ћелијској терапији (ТЦТ) 2021. године. Студија се изводи на трансплантационим примаоцима ватросталних, са или без инфекције / болести резистенције на лекове (Р / Р) цитомегаловирусом (ЦМВ). Антивирусни лек ТАК-620 (марибавир) ће се проучавати заједно са конвенционалним антивирусним лековима. Вирусни лекови (третмани које су одредили истраживачи [ИАТ]), комбинација једног или више следећих лекова:ганцикловир, валганцикловир, фоскарнет, цидофовир) су упоређени. Примарна крајња тачка студије је стопа клиренса ЦМВ виремије потврђена у 8. недељи лечења (крај периода лечења), а кључна секундарна крајња тачка је стопа клиренса ЦМВ и контрола симптома одржавана до 16. недеље.

Резултати показују да марибавир има супериорну ефикасност у поређењу са конвенционалном антивирусном терапијом (ИАТ), достижући примарне и кључне секундарне крајње тачке студије. Поред тога, марибавир има нижу токсичност повезану са лечењем у поређењу са конвенционалним антивирусним третманима.

ЦМВ је ДНК вирус под-породице β херпесвируса, са високим степеном специфичности врста. Људи су једини домаћин хуманог цитомегаловируса (ХЦМВ). ЦМВ је чест вирус који може заразити људе свих старосних група. До 40. године више од половине одраслих заражено је ЦМВ-ом, а већина нема симптоме или знакове. Међутим, код људи са ослабљеним имунитетом (укључујући примаоце трансплантата органа или матичних ћелија), ЦМВ инфекција је озбиљна клиничка компликација која може довести до инвазивне болести ткива и на крају фаталне. Постојеће антивирусне терапије могу се користити за лечење ЦМВ, али ове терапије могу бити ограничене у примени због нежељених ефеката и / или резистенције на лекове.

Марибавир је орално биорасположиво једињење против цитомегаловируса (ЦМВ). Тренутно је једини у фази 3 клиничког развоја, који се користи у трансплантацији чврстих органа (СОТ) или трансплантацији хематопоетских ћелија (ХЦТ) за лечење анти-вирусних лекова након трансплантације за пацијенте са ЦМВ инфекцијом / болешћу. У Кини је марибавир добио подразумевану дозволу за клиничка испитивања у априлу 2020. године, а индикације његовог развоја су: за лечење инфекције или болести цитомегаловирусом (ЦМВ).

Оби Умех, доктор медицине, потпредседник компаније Такеда и вођа глобалног пројекта Марибавира, рекао је: ГГ куот; Узбуђени смо резултатима испитивања СОЛСТИЦЕ. Детаљни резултати који су подељени на састанку ТЦТ-а 2021. године важан су развој за пацијенте са трансплантацијом са повећаним ризиком од ЦМВ. Ако се не контролише, ЦМВ инфекција / болест могу представљати озбиљне изазове. Ако се марибавир одобри, он има потенцијал да редефинише третман ватросталног ЦМВ-а након трансплантације, без обзира на резистенцију. ГГ куот;

Примарна крајња тачка: У 8. недељи студије, међу примаоцима трансплантата који су примали антивирусну терапију за Р / Р ЦМВ болест / инфекцију, удео пацијената који су постигли потврђени клиренс ЦМВ виремије био је у групи која је лечена марибавиром (55,7%, н=131 / 235) била је више него двоструко већа од конвенционалне групе за лечење (23,9%, н=28/117) (95% ИЗ: 32,8%, 22,8-42,7; п ГГ лт; 0,001). Анализа подгрупа (случајни скуп) примарне крајње тачке показала је да: (1) међу примаоцима трансплантација солидних органа (СОТ) који су примали антивирусну терапију за Р / Р ЦМВ инфекцију / болест, 55,6% групе која је лечена марибавиром постигла је потврђено чишћење ЦМВ виремије, у поређењу са 26,1% у конвенционалној групи за лечење; (2) Међу примаоцима трансплантација хематопоетских ћелија (ХЦТ) који су примали антивирусну терапију за Р / Р ЦМВ инфекцију / болест, 55,9% групе која је лечена марибавиром постигла је потврђени клиренс ЦМВ виремије, 20,8% у конвенционалној групи за лечење; (3) Без обзира на основну категорију вирусног оптерећења (мало оптерећење [＜ 9100ИУ / мЛ], средње / велико оптерећење [≥9100ИУ / мЛ]), примите антивирусну терапију Р / Р ЦМВ инфекција / Међу примаоцима трансплантата са болешћу, већи удео пацијената у групи која је лечена марибавиром постигла потврђени клиренс ЦМВ виремије у 8. недељи у поређењу са конвенционалном групом лечења (група са малим оптерећењем: 62,1% према 24,7%; група са средњим / високим оптерећењем: 43,9% према 21,9%).

Кључне секундарне крајње тачке: Подаци показују да је марибавир супериорнији од конвенционалних антивирусних режима лечења у чишћењу ЦМВ виремије и одржавању сродне контроле симптома до 16. недеље. Анализа кључних секундарних крајњих тачака (случајни скуп) показала је да је међу примаоцима трансплантата који су примали лечење марибавиром, 18,7% (44/235) одржавало клиренс ЦМВ виремије и контролу симптома у 16. недељи студије, док су примаоци трансплантата који су примали конвенционални третман Међу њих, 10,3% (12/117) (п=0,013).

У овој студији, примаоци трансплантата лечени марибавиром показали су ниже токсичности повезане са лечењем, што је уобичајено у конвенционалној антивирусној терапији. Конкретно, примаоци трансплантата лечени марибавиром имали су нижу инциденцију неутропеније повезане са лечењем од прималаца трансплантата лечених валганцикловиромганцикловир(1,7% [4/234] вс 25% [14/56]), у поређењу са примаоцима трансплантата лечених фоскарнетом, инциденција акутних повреда бубрега повезаних са лечењем је нижа (1,7% [4/234] наспрам 19,1 [9 / 47]). Инциденција нежељених догађаја (ТЕАЕ) током било ког нивоа лечења у групи са марибавиром и у конвенционалној групи је износила 97,4% (228/234), односно 91,4% (106/116). ТЕАЕ који је довео до прекида био је 13,2% (31/234) у групи са марибавиром и 31,9% (37/116) у конвенционалној групи за лечење. Забележена су 2 смртна случаја због озбиљних ТЕАЕ повезаних са лечењем (по 1 у свакој леченој групи).

Францисцо М. Марти, ванредни професор медицине на медицинском факултету Харвард и ванредни лекар у Бригхам-у и женској болници, рекао је: „Веома смо задовољни што је испитивање СОЛСТИЦЕ достигло примарну крајњу тачку. Марибавир је упоређен са доступним режимима антивирусног лечења. Међу пацијентима леченим марибавиром, више од половине пацијената је успело да успешно лечи ЦМВ инфекцију у року од 8 недеља и у поређењу са тренутно доступним режимима антивирусног лечења (валганцикловир /ганцикловиродносно фоскарнета) У поређењу са), мање је неутропеније и акутних повреда бубрега. Ова нова открића су велики напредак у потрази за новим третманима цитомегаловируса за примаоце трансплантата. ГГ куот;

Цитомегаловирус (ЦМВ) је бета херпес вирус који обично зарази људе; 40% -100% одрасле популације има серолошке доказе о претходној инфекцији. Међутим, особе са угроженим имунолошким системом могу развити озбиљне болести, укључујући пацијенте који примају имуносупресивна средства повезана са различитим трансплантацијама (укључујући ХЦТ или СОТ). ЦМВ је обично латентна и асимптоматска у телу, али се поново активира током имуносупресије. Међу процењених 200.000 трансплантација одраслих сваке године, ЦМВ је једна од најчешћих вирусних инфекција код прималаца трансплантата. Процењена инциденција код прималаца СОТ трансплантата је 16-56%, а инциденција код прималаца ХЦТ трансплантата је 30-70%. Поновно активирање ЦМВ може довести до озбиљних последица, укључујући губитак пресађених органа, ау екстремним случајевима може бити фатално. Постојеће терапије за лечење ЦМВ инфекције након трансплантације могу показати токсичност, захтевати прилагођавање дозе, хоспитализацију или можда неће адекватно инхибирати репликацију вируса.

Марибавир припада класи лекова названих бензимидазол нуклеозиди, који могу циљати да инхибирају УЛ97 протеин киназу ЦМВ, чиме потенцијално утичу на неколико кључних процеса репликације ЦМВ, укључујући репликацију вирусне ДНК, експресију вирусних гена, инкапсидацију и зрелу превлаку. из језгра заражене ћелије.

Марибавир је орална биорасположива антивирусна терапија, која је тренутно у фази клиничког развоја ИИИ, процењујући трансплантацију крвотворних матичних ћелија (ХСЦТ) или чврсте органе који су праћени ЦМВ инфекцијом и који су отпорни или отпорни на постојеће стандардне ЦМВ терапијске лекове. Терапијски потенцијал у трансплантацији ( СОТ) примаоци. Тренутно ниједна земља није одобрила марибавир. У Сједињеним Државама и Европској унији, марибавир је добио ознаку лека без родитеља (ОДД) за лечење клинички озбиљне ЦМВ виремије у високо ризичним групама пацијената и за лечење ЦМВ болести код имунокомпромитованих пацијената. У Сједињеним Државама, марибавир је такође добио Пробојну ознаку лека (БТД) за лечење ЦМВ инфекције код прималаца трансплантата.