Цорнерстоне фармацеутски партнер довршава ваљану апликацију Пралсетиниба за лечење рака плућа америчкој ФДА!

Партнер компаније Цорнерстоне Пхармацеутицалс Блуепринт Медицинес недавно је објавио да је завршио подношење ваљане апликације за лек (ваљани НДА) за лечење РЕТ фузијом позитивног нед-целичког карцинома плућа (НСЦЛЦ) у америчку Агенцију за храну и лекове (ФДА). Апликацији се даје преглед приоритета. Једном када се стекне квалификација за преглед приоритета, преглед уврштавања ће бити завршен у року од 6 месеци. Подаци клиничких истраживања показују да код пацијената са РЕТ фузијом позитивним НСЦЛЦ који нису претходно примљени на лечење и који су примили хемотерапију која садржи платину, објективна стопа реакције (ОРР) прелиминарног лечења је 73% и 61 %, с трајном ремисијом и средњим трајањем ремисије (ДОР), није постигнут.

Дизајниран од стране Блуепринт Лекова, пралсетиниб је орални, снажни и високо селективни инхибитор РЕТ фузије и мутација (укључујући мутације предвиђене резистенције). У јуну 2018 ЦСтоне Пхармацеутицалс добио је ексклузивно одобрење за развој и комерцијализацију три лека пралсетиниб, авапритиниб, фисогатиниб у Великој Кини (континентални део, Хонг Конг, Макао и Тајван) од компаније Блуепринт Медицинес, а Блуепринт Медицинес задржава развој у другим делови света И право на комерцијализацију ове три дроге.

Ова НДА апликација заснована је на подацима из И / ИИ фазе АРРОВ студије. У овој студији, пацијенти са РЕТ фузијом позитивним НСЦЛЦ примали су пралсетиниб једном дневно у {{{1}} мг. Резултати независног централног прегледа објављеног почетком јануара ове године показали су да је од новембра {{2}}, {{3}} крајњи рок за податке: (1) од 80 пацијената са РЕТ фузијом позитивних НСЦЛЦ који су претходно примили хемотерапију која садржи платину, објективна стопа реакције (ОРР) лечења пралсетинибом била је 6 1% (95% ЦИ: 50 -7 2%); укупно 95% пацијената имало је скупљање тумора, од којих је 1 4% имало потпуну регресију тумора, а средњи ДОР још увек није достигнут (95% ЦИ: {{4} } 1. 3 месеци, непроцењиво). (2) Међу 2 6 ново лечених (претходно не лечених) РЕТ фузија позитивних НСЦЛЦ пацијената, ОРР лечења пралсетинибом била је 73% (95% ЦИ: 5 {{ 16}} - 88%), а 1 2% пацијената је постигло потпуну ремисију (ЦР), сви пацијенти су имали скупљање тумора. (3) Сигурност у овој студији је у складу са претходним извештајима, пралсетиниб се добро подноси, већина нежељених догађаја је степена 1 или 2, и само 4% свих пацијенти укључени у испитивање АРРОВ повезани су са лечењем Нежељени догађаји су престали са лечењем пралсетинибом.

Молекуларна структура пралсетиниба

РЕТ активиране фузије и мутације су кључни покретачи болести за многе типове рака, укључујући НСЦЛЦ и МТЦ. РЕТ фузија укључује око 1-2% пацијената са НСЦЛЦ и око 10-20% пацијената са папиларним карциномом штитне жлезде (ПТЦ), док мутације РЕТ укључују око 90% пацијената са узнапредовалом МТЦ. Поред тога, нискофреквентне РЕТ промене примећене су и код колоректалног карцинома, карцинома дојке, рака панкреаса и других карцинома, а РЕТ фузија је примећена и код пацијената са НСЦЛЦ са мутацијама отпорности на лекове и ЕГФР мутацијама.

Тренутно не постоје одобрени третмани који могу селективно циљати на РЕТ-вођене карциноме, мада се у клиничким испитивањима процењује РЕТ активност неких одобрених инхибитора мулти-киназе (МКИ). До данас, клиничка активност која се приписује инхибицији РЕТ није сигурна за ове одобрене МКИ, што може бити последица недовољне инхибиције РЕТ-а и токсичности ван циља. Стога, постоји хитна потреба за прецизним терапијама које селективно циљају РЕТ промене и предвиђају мутације отпорне на лекове како би пружиле дуготрајне клиничке користи.

Пралсетиниб је орални (једном дневно), високо делотворан и веома селективан лек намењен канцерогеним РЕТ варијантама. Блуепринт лекови су у току клиничког развоја пралсетиниба за лечење пацијената са РЕТ варијантом не-ситног ћелијског карцинома плућа, медуларним карциномом штитне жлезде и другим чврстим туморима. У Сједињеним Државама ФДА је доделио ознаку пробојне терапије пралсетинибом за лечење пацијената са РЕТ фузијом НСЦЛЦ који је напредовао хемотерапијом која садржи платину и болесницима са РЕТ мутантним медуларним карциномом штитне жлезде (МТЦ) који захтевају системско лечење и немају алтернативне могућности лечења. .

Пралсетиниб је осмислио истраживачки тим Блуепринт Медицинес-а на основу његове библиотеке заштићених једињења. У претклиничким студијама, пралсетиниб је увек показивао суб-наномоларне титре против најчешћих фузија гена РЕТ, мутације активације и мутација резистентних на лекове. Поред тога, селективност пралсетиниба за РЕТ је значајно побољшана у поређењу са одобреним мултикиназним инхибиторима, од којих је ефикасност за РЕТ повећана више од 90 пута у поређењу са ВЕГФР 2. Инхибирањем примарних и секундарних мутација очекује се да пралсетиниб превазиђе и спречи појаву клиничке резистенције на лекове. Очекује се да ће овај третман постићи дуготрајну клиничку ремисију код пацијената са различитим варијантама РЕТ-а и има добру сигурност.