Америчка ФДА одобрила је Новартис СТАМП инхибитор Асциминиб 2 продорне квалификације за лекове!

Новартис је недавно објавио да је америчка Управа за храну и лекове (ФДА) доделила циљани антиканцерогени лек асциминиб (АБЛ001) са две пробојне квалификације лекова (БТД): (1) За лечење су најмање две претходно примиле инхибитор тирозин киназе ( ТКИ), лечење хромозомском позитивном хроничном мијелогеном леукемијом (Пх {3}} ЦМЛ-ЦП) код одраслих пацијената; (2) за лечење одраслих пацијената са Пх + ЦМЛ-ЦП са мутацијом Т315И.

Иако је лечење хроничне миелогене леукемије (ЦМЛ) постигло велики напредак у последњих неколико деценија, неки пацијенти који су лечени имају потешкоће у постизању циљева лечења због резистенције на лекове и нетолеранције. Са мало преосталих могућности лечења, пацијенти након неге могу бити у опасности од напредовања.

Асциминиб је СТАМП инхибитор, којем је америчка ФДА претходно одобрила Фаст Трацк Статус (ФТД). Лек је лек који посебно циља миристоилни џеп (СТАМП) протеина БЦР-АБЛ1, који закључава БЦР-АБЛ1 у неактивну конформацију. Конкурентни лекови који су тренутно на тржишту комбинују се са АТП везним местом БЦР-АБЛ1 протеина. Асциминиб делује делујући на други део киназе, АБЛ миристоилни џеп.

Као инхибитор СТАМП-а, асциминиб може да превазиђе мутације на месту везивања АТП БЦР-АБЛ1, што може помоћи у решавању ТКИ резистенције у каснијем лечењу ЦМЛ-а и може решити не-циљану активност, побољшавајући тако прогнозу пацијената. Тренутно Новартис спроводи низ клиничких испитивања за процену асциминиба за пацијенте са ХМЛ који су примили више терапија, као и друге ТКИ за лечење новооткривених пацијената са ХМЛ.

ФДА је одобрила асциминиб БТД на основу: (1) резултата студије ИИИ фазе АСЦЕМБЛ која је спроведена код одраслих пацијената са Пх + ЦМЛ-ЦП који су отпорни или нетолерантни на најмање 2 ТКИ. Упоређени су Асциминиб и Босулиф (босутиниб, Босу Тиниб, производ Пфизер); (2) резултати студије И фазе, студија је укључила пацијенте са Пх + ЦМЛ, од којих неки носе мутацију Т315И.

Резултати ове две студије објављени су на годишњем састанку Америчког друштва за хематологију (АСХ) 2020. Новартис планира да поднесе маркетиншку пријаву за асциминиб у првој половини 2021. године, на преглед у оквиру ФДА Онцологи Центер оф Екцелленце пројекта прегледа у реалном времену онкологије.

Хемијска структура асциминиба (извор слике: медцхемекпресс.цн)

Последњих година лечење ХМЛ је напредовало. Клиничари могу да бирају између неколико ТКИ-а приликом лечења пацијената са Пх + ЦМЛ, укључујући Новартис-ов Глеевец (Глеевец, иматиниб, иматиниб) и Тасигна (нилотиниб, Нилотиниб). Већина пацијената који примају терапију лековима и даље су живи након 10 година, али и даље су у опасности од прогресије болести.

Иако пацијенти који су отпорни на почетни третман могу да пређу на други ТКИ (тј. Секвенцијалну ТКИ терапију), многе одобрене терапије циљају исто место везивања АТП на АБЛ1 кинази. Сличност између ових терапија значи да мутације у једном делу киназе могу многе лекове учинити неефикасним. Другим речима, секвенцијално лечење ТКИ може бити повезано са повећаном резистенцијом на лекове и нетолеранцијом.

Студија АСЦЕМБЛ фазе 3 изведена је на пацијентима са + ЦМЛ-ЦП који су били отпорни или нетолерантни на најмање два ТКИ. У студији је 233 пацијента насумично распоређено да примају асциминиб (40 мг два пута дневно, н=157) или Босулиф (500 мг једном дневно, н=76).

Подаци су показали да је студија достигла примарну крајњу тачку: у 24. недељи лечења, у поређењу са групом Босулиф, главна стопа молекуларног одговора (ММР) у групи са асциминибом је скоро удвостручена (25,5% наспрам 13,2%; обе руке п=0,029). Поред тога, у 24. недељи лечења, стопа потпуног цитогенетског одговора била је већа у групи са асциминибом у поређењу са групом Босулиф (ЦЦиР: 40,8% према 24,2%), а стопа дубоког молекуларног одговора (ДМР) била је већа: 10,8% у групи са асциминибом, 8,9% пацијената је постигло МР4 и МР4,5, у поређењу са 5,3% и 1,3% у групи Босулиф.

Инциденција нежељених догађаја степена 3 (АЕ) у групи са асциминибом и босулифом била је 50,6%, односно 60,5%. У групи са асциминибом, проценат пацијената који су прекинули лечење због нежељених догађаја био је 5,8%, у поређењу са 21,1% у групи која је примала Босулиф. Слично томе, учесталост нежељених догађаја који захтевају прекид дозе и / или прилагођавање дозе у групи са асциминибом била је нижа од Босулифа (37,8% наспрам 60,5%). На крају података годишњег састанка АСХ, већи удео пацијената у групи са асциминибом у поређењу са групом Босулиф и даље је примао лечење (61,8% наспрам 30,3%).

Најчешћи нежељени догађаји степена ≥3 (инциденција ГГ гт; 10%) у групи са асциминибом били су тромбоцитопенија (17,3%) и неутропенија (14,7%), док је у групи Босулиф повишен ниво аланин аминотрансферазе (АЛТ) (14,5%), неутропенија (11,8%) и дијареја (10,5%). Два пацијента (1,3%) у групи са асциминибом (исхемијски мождани удар и артеријска емболија) су умрла; у групи Босулиф један (1,3%) пацијент (у септичном шоку) је умро. Најчешћи нежељени догађаји (сви степени; ≥20%): тромбоцитопенија (28,8%) и неутропенија (21,8%) у групи са асциминибом, дијареја (71,1%) и мучнина (46,1%) у групи са босулифом, повишен АЛТ (27,6 %), повраћање (26,3%), осип на кожи (23,7%), повишени ниво аспартат аминотрансферазе (21,1%), неутропенија (21,1%) и тромбоцитопенија (18,4%).